人卫版药理学第8版-25抗高血压药.ppt

1、Chapter 23,Antihypertensive Drugs 抗高血压药,【目的要求】,1、掌握第一线抗高血压药物的降压机制、临床应用、主要不良反应。 2、熟悉抗高血压药物的分类；熟悉高血压药物治疗的新概念。 3、了解其他经典抗高血压药物。,Pathophysiologic mechanisms of hypertension,Antihypertensive drug,Antihypertensives are a class of drugs that are used to treat hypertension (high blood pressure). Antihyperten

2、sive therapy seeks to prevent the complications of high blood pressure, such as stroke and myocardial infarction.,Evidence suggests that reduction of the blood pressure by 5 mmHg can decrease the risk of stroke by 34%, of ischaemic heart disease by 21%, and reduce the likelihood of dementia, heart f

3、ailure, and mortality from cardiovascular disease. There are many classes of antihypertensives, which lower blood pressure by different means; among the most important and most widely used are the thiazide diuretics, the ACE inhibitors, the calcium channel blockers, the beta blockers, and the angiot

4、ensin II receptor antagonists or ARBs.,Contents,1 Diuretics 2 Adrenergic receptor antagonists 3 Thiazides 4 Calcium channel blockers 5 Renin Inhibitors 6 ACE inhibitors 7 Angiotensin II receptor antagonists 8 Aldosterone receptor antagonists 9 Vasodilators 10 2 agonists 11 Endothelin receptor blocke

5、rs,2010 年中国高血压防治指南要点,1. 我国人群高血压患病率仍呈增长态势，每5 个成人中就有1 人患高血压；估计目前全国高血压患者至少2 亿；但高血压知晓率、治疗率和控制率较低。 2高血压是我国人群脑卒中及冠心病发病及死亡的主要危险因素。控制高血压可遏制心脑血管疾病发病及死亡的增长态势。 3我国是脑卒中高发区。高血压的主要并发症是脑卒中，控制高血压是预防脑卒中的关键。 4降压治疗要使血压达标，以期降低心脑血管病的发病和死亡总危险。一般高血压患者降压目标为140/90mmHg 以下；在可耐受情况下还可进一步降低。,钙拮抗剂、ACEI、ARB、噻嗪类利尿剂、阻滞剂以及由这些药物所组成的低剂

6、量固定复方制剂均可作为高血压初始或维持治疗的药物选择。联合治疗有利于血压达标。 6高血压是一种“心血管综合征”。应根据心血管总体风险，决定治疗措施。应关注对多种心血管危险因素的综合干预。 7高血压是一种“生活方式病”，认真改变不良生活方式，限盐、限酒、控制体重，有利于预防和控制高血压。 8关注儿童与青少年高血压，预防关口前移；重视继发性高血压的筛查与诊治。 9. 加强高血压社区防治工作，定期测量血压、规范管理、合理用药，是改善我国人群高血压知晓率、治疗率和控制率的根本。,抗高血压药分类,1. 利尿药 2. 钙拮抗药 3. 受体阻断药 4. 肾素-血管紧张素系统抑制药 5. 血管紧张素II受体阻

7、断药 6. 其他抗高血压药 (1) 中枢性降压药 (2)神经节阻断药(3)肾上腺素受体阻断药 (4)NA能神经末梢阻滞药 (5) 血管扩张药,抗高血压药物的应用原则,根据高血压程度选用药物。 高血压危象及脑病时药物的选用。 根据并发症选用药物。 个体化治疗。, ACEI,钙拮抗剂,咪唑啉受体激动药,利尿药,受体阻断药,利尿药,氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 特点：作用温和 是临床抗高血压的一线药，可单独应用治疗轻度高血压或与其他药物联合应用治疗中、重度高血压。,降压机制： 初期机制：通过排钠排水，使细胞外液和血容量减少而降压 长期用药机制：排钠使血管壁细胞内钠量减少，钠-钙交

8、换，使胞内钙含量减少，血管平滑肌舒张而降压；胞内钙减少可使血管平滑肌对收缩血管物质的反应性降低；可诱导动脉壁产生扩张血管物质，如激肽、前列腺素等。,氢氯噻嗪-不良反应,水、电解质紊乱较常见，表现为口干、恶心、呕吐和极度疲乏无力、肌肉痉挛、肌痛、腱反射消失等。 高血糖症。本品可使糖耐量降低，血糖、尿糖升高，可能与抑制胰岛素释放有关。一般患者停药即可恢复，但糖尿病患者病情可加重。 高尿酸血症。本品能干扰肾小管排泄尿酸，少数可诱发痛风发作。由于通常无关节疼痛，故而高尿酸血症容易被忽视。停药后即可恢复。 长期用药可致血胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白降低，有促进动脉

9、粥样硬化的可能（心血管意外）。,吲达帕胺,吲达帕胺为磺胺类利尿药，具有利尿和钙拮抗作用，是一种强效、长效的降压药。因利尿作用很弱，不作为利尿药应用，但其降压作用强、持续时间长。 直接舒张小动脉，血管壁张力，对升压物质的反应性，阻滞钙内流有关，细胞内钙，钙拮抗作用。 促进血管内皮产生EDRF，抗心肌肥厚等。,钙拮抗药,第一代：硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓 第二代：多为二氢吡啶类，如尼群地平、尼索地平、氨氯地平、尼莫地平等。,作用特点,1.阻滞Ca2+通道Ca2+i小A松弛外周阻力 Bp，对多数V无明显影响。 2.外周阻力反射性交感神经活性心率（维拉帕米不明显）。增强的交感神经活性对心脏的兴奋作用

10、可克服钙拮抗剂减弱心肌收缩力的影响。 3. 降压时不降低心、脑、肾等器官的血流量；肾血管阻力，肾小球滤过率，对伴有糖尿病患者及实质性肾病者有利； 4.扩张冠状动脉，降低冠脉阻力，增加心脏血流量。亲脂性较高的尼莫地平、尼卡地平和氟桂嗪类可改善脑循环，对痉挛血管的扩张作用尤其明显； 5.抑制血小板聚集、增加红细胞变形能力和降低血粘滞度，改善组织血流；,6. 用药第一周可出现利尿作用，有些二氢 吡啶类药物有持续的排钠利尿作用，一般不引起水钠潴留。 7. 长期应用可逆转或改善高血压所致的左心室肌肥厚和血管肥厚，改进心脏功能，增加血管顺应性。 8. 对缺血心肌有保护作用，有抗动脉粥样硬化作用，故有利于高

11、血压患者的预后。,Nifedipine硝苯地平,生物利用度较高，t1/2 约34h。适用于治疗轻、中度高血压，与利尿药、受体阻断药合用能增强降压效果。不良反应主要由扩张血管引起，常见有眩晕、头痛、反射性心率加快、面部潮红、踝部水肿、皮疹等。 1995年，FDA审查有关舌下含服硝苯地平用于高血压急症的安全性和有效性的所有数据，并得出结论，这种做法应该放弃，因为它既不安全也无效。,第二代优点,对血管平滑肌的选择性更强。 突出作用于某些部位的血管，对冠状动 脉的选择性更高，尼莫地平、伊拉地平主要 选择性地舒张脑血管。 长效制剂，显效缓慢，可避免快速降压 所引起的交感神经活性增强的不良反应。 抗动脉粥

12、样硬化的作用更强。,常用第二代药物,尼群地平（nitrendipine） 对血管平滑肌选择性较高，对心脏作用弱，增加冠脉流量，适于各型高血压。 尼索地平（nisoldipine） 选择性舒张冠状血管硝苯地平 410倍，增加冠脉侧枝循环和冠脉流量，对心率及心肌收缩力的影响极小，尤其适用于冠心病合并高血压者。 氨氯地平（amlodipine） 长效，血管选择性高，对心率、房室传导及心肌收缩力均无明显影响，t1/2 3050h，口服一次维持24h。,受体阻断药,普萘洛尔（propranolol）又称心得安，非选择性受体阻断药。 血药浓度个体差异大。适用于伴有心绞痛、脑血管病变的高BP。 美托洛尔（m

13、etoprolol）选择性1受体阻断药,因首过效应生物利用度仅为40%，用于治疗高血压和心绞痛。 阿替洛尔（atenolol）选择性1受体阻断药,血浆浓度的个体差异较小 。,阻断心脏受体减少心输出量； 阻断肾小球旁器1受体抑制肾素分泌； 阻断突触前膜的2受体抑制其正反馈 作用，NA释放； 阻断中枢受体外周交感活性 改变压力感受器的敏感性； 增加前列环素的合成。,RAS抑制药,巯基类：卡托普利 ACEI 羧基类：依那普利 磷酰基类：福辛普利 ARB 氯沙坦 losartan、缬沙坦 valsartan,Essential Hypertension,The renin-angiotensin-al

14、dosterone system,Vasoconstriction,Angiotensin I,Angiotensinogen,Renin,Inactive kinins,ACE,Bradykinin,Angiotensin II,Retention of salt and water,Blood pressure increases,ACE inhibitors,ACE inhibitors,Angiotensin II antagonists,Angiotensin II antagonists,Kidney,Liver,血管紧张素转换酶抑制药,卡托普利 Captopril 依那普利Ena

15、lapril 雷米普利 Ramipril 赖若普利Lysinopril 培哚普利 Perindopril 贝那普利Benazapril 西拉普利 Cilazapril 福辛普利Fosinopril,代表性ACEI,Captopril卡托普利,主用于原发性高血压和肾性高血压。 特点： 1）不伴有反射性的心率。 2）不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。 3）可防止和逆转高血压病人血管壁增厚和心肌细胞增生肥大，对心脏有保护作用。 4）改善高血压病人生活质量，降低死亡率。,不良反应及注意,1. 低血压（2） 应从小剂量开始。 2. 咳嗽（520) 3. 血钾 4. 影响胎儿发育，孕妇禁用。 5. 其他

16、血管N 性水肿,肾功,皮疹, WBC,味觉异常,脱发等症状。,临床应用,适用于各期高血压 急性高血压和伴糖尿病者，用卡托普利能增加机体对胰岛素的敏感性； 福辛普利、雷米普利具有较高的心脏组织亲和力，逆转左室肥厚效果更好； 伴充血性心衰治疗中，卡托普利、依那普利及培哚普利具改善心重构作用； 福辛普利、苯那普利适用肝肾功能不全和老年型高血压； 稳定型心绞痛的高血压，西拉普利 较安全。,血管紧张素受体拮抗剂（ARB）,AT1亚型主要位于血管平滑肌、心脏、肝、肾、肺、脑、肾上腺皮质，介导的所有病理生理功能。 AT2亚型见于肾上腺髓质，介导的生理功能尚不清，与血管扩张和抗细胞增生有关。 对AT1受体的选

17、择性大于AT2受体的药物，不影响缓激肽体内代谢，避免了ACEI的某些不良反应咳嗽，血管神经性水肿等。此外对组织中AT1经胃促胰酶途径转变为AT2无影响。,ARB作用,通过阻断Ang效应降低血压。现已广泛用于临床。主要用于临床高血压病及其他心肾疾病的治疗。 保护肾功能，延缓肾脏病进展。 逆转左室肥厚和血管重塑（心衰）。,氯沙坦（科素亚）,科素亚是第一个血管紧张素受体拮抗剂(AIIA)类的抗高血压药物（默沙东公司）。 科素亚于1994年首次上市，目前已在93个国家被批准使用，用以治疗高血压。 与其他抗高血压药物相比，科素亚的主要优势是其良好的耐受性，副作用低。 科素亚对伴有高血压的2型糖尿病肾病病

18、人的肾脏保护作用。在科素亚组的病人中，终末期肾病的危险性降低了28%。,1) 噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪）降低收缩压的作用优于舒张压，更适于老年单纯收缩期高血压的患者或有心衰表现的患者，应用中要注意避免血钾过低，同时如果有高尿酸血症或痛风的情况，避免使用这类药物。 2) 受体阻滞剂适用于高血压伴心绞痛、心肌梗死、心衰、快速心律失常、青光眼和怀孕的患者，但如果有哮喘或周围血管病则不要使用该类药物。同时该类药物还会影响糖脂代谢，可增加糖尿病发病风险。,3) ACEI 、ARB类药物（如“迪之雅”）更适于有胰岛素抵抗、糖尿病、左心功能不全、心力衰竭、心肌梗死的患者，同时， ACEI、ARB有利于防止肾

19、病进展，但不可用于孕妇。 4) 长效CCB有较好的防止脑卒中、血管性痴呆和抗动脉粥样硬化作用，对糖脂及电解质代谢无影响。 5) 受体阻滞剂适于有前列腺增生或脂质代谢紊乱的老年患者。,交感神经抑制药,中枢性降压药 NA能神经末梢阻滞药 肾上腺素受体阻断药 神经节阻断药,中枢性降压药,抑制性神经元：2受体，兴奋 外周交感神经活性 中枢神经系统 兴奋性神经元：受体，兴奋 外周交感神经活性,Clonidine可乐定,扩小A，心收缩力，CO，肾小球血流量和肾小球滤过率不变 抑制胃酸分泌和胃肠蠕动 对中枢神经系统有镇静作用,降压机制：激动中枢的2、I1咪唑啉受 体中枢抑制神经元兴奋外周交感活性。 选择性激

20、动延脑孤束核次一级神经元突 触后膜的2受体； 激动延脑腹外侧核吻侧段的I1咪唑啉受 体（I1-imidazoline receptor）； 激动中脑阿片受体。与其降压和治疗阿 片类药物的戒断症状有关。,适于中度高血压，尤高血压兼溃疡病者； 肾性高血压或伴有肾功不良的高血压患者； 吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒。,久用引起水钠潴留； 镇静、嗜睡、便秘、腮腺痛、勃起障碍； 突然停药可出现交感神经功能亢进症状。,Methyldopa甲基多巴,降压作用与可乐定相似，外周血管阻力，尤以降低肾血管阻力明显，不减少肾血流量和肾小球滤过率，故特别适用于肾功能不良的高血压患者。降压时伴有心率减慢，心输出量减少；长期应

21、用可逆转左室肥厚。 甲基多巴为前药，在脑内转化为-甲基去甲肾上腺素后激动中枢突触后膜2受体而降压。,治疗中度高血压，肾性高血压或伴有肾功不良的高血压患者。常与噻嗪类利尿药合用，也可与其他降压药合用治疗重度高血压。,常见嗜睡、眩晕、口干、头痛、腹胀、便秘等。长期大量应用， 20% 病人出现抗球蛋白阳性反应；极少数出现狼疮样综合征，肝损害，立即停药。,对性功能抑制作用与用量成正比： 2.0 g 50%,Moxomidine莫索尼定,第二代中枢性降压药。降压时对HR及CO无影响，无明显的中枢镇静作用；可逆转左室肥厚。 选择性激动 RVLM 的 I1-咪唑啉受体，使外周交感活性而降压。激动 I1-咪唑

22、啉受体2受体，故在降压时无心率减慢和中枢镇静表现。用于轻、中型高血压。,神经节阻断药,美加明（mecamylamin） 咪噻吩（trimethaphan） 只偶尔用于高血压急症、恶性高血压 、高血压脑病、急性心衰和高血压危象的治疗。,NA能神经末梢阻滞药,利血平（reserpine） 作用特点：显效缓慢，作用温和、持久，停药后仍持效34周 。降压时伴有心率减慢，CO减少，肾素分泌减少，水钠潴留。尚有中枢抑制作用。 降压机制：利血平与神经末梢囊泡膜上的胺泵结合，使囊泡功能丧失，最终导致囊泡内递质耗竭，使交感神经传导受阻。,Guanethidine胍乙啶,作用强而持久。舒张阻力血管和容量血管，回心

23、血量和心输出量减少，肾、脑血流量减少。长期应用可引起水钠潴留。不易通过血脑屏障，无中枢抑制作用。 机制：目前认为，胍乙啶代替NA贮存于囊泡，使正常递质耗竭，并代替NA被释放。,治疗中、重型高血压，其他降压药无效的严重高血压者。,主要有体位性低血压，禁用于伴有严重动脉硬化、心、脑、肾循环不良等症。,肾上腺素受体阻断药,1受体阻断药 哌唑嗪（prazosin） 受体阻断药 普萘洛尔（propranolol）,1受体阻断药, 选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体 阻断突触前膜2受体的作用弱，故降压时心率加快不明显 不增高血浆肾素活性，不影响肾血流量和肾小球滤过率 长期应用能改善脂质代谢 松弛膀胱及尿道

24、平滑肌，可减轻前列腺增生患者排尿困难的症状。,Prazosin哌唑嗪,应用 轻中度高血压。适于有前列腺肥大的老年患者。 不良反应 常有鼻塞、口干、嗜睡、头痛、腹泻等。 部分患者出现“首剂效应”。,Terazosin特拉唑嗪,药理作用与哌唑嗪相似。可单用或与其他降压药合用，单用尚适用于良性前列腺肥大者。 不良反应有头昏、头痛、心悸、无力、鼻塞、恶心、肢端浮肿等，“首剂效应”较少见。严重肾功能不全、孕妇、哺乳期妇女禁用。,Urapidil乌拉地尔,选择性阻断1受体，也激动中枢的5-HT1A受体，降低延髓心血管调节中枢的交感反馈调节，而使外周阻力降低，血压下降。 适用于各期高血压，子痫、高血压危象，

25、也适用于后负荷增高的急性左心衰竭。,Labetalol拉贝洛尔,竞争性阻断1和受体。降压作用温和，适用于治疗各型高血压。,血管扩张药,直接舒张血管药 肼屈嗪，硝普钠 钾通道开放药 米诺地尔,直接舒张血管药,直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力 不抑制交感神经活性，不引起直立性低BP 激活交感神经，心输出量、心率、心肌耗氧，冠心病易引发心绞痛 反射性增加醛固酮分泌水钠潴留 可增加高血压患者的心肌肥厚程度, 合用利尿药及受体阻断药加以纠正,Hydralazine肼屈嗪,直接扩张小动脉，降压机制可能是通过血管内皮细胞释放NO，也能使血管平滑肌细胞膜超极化而干扰Ca2+ 内流，使血管平滑肌松弛。 适于中、高度高血压，很少单用 不良反应：严重时为心肌缺血、心衰，长期用有水钠潴留，高剂量可引起全身性红斑狼疮样综合征及类风湿性关节炎,soudium nitoprusside硝普钠,亚硝基铁氰化钠，水溶液遇光不稳定，故需临用前新鲜配置，避光。扩张小A、V，减轻心脏前后负荷，有利心衰恢复。用于高血压危象，急慢