ANCA相关性血管炎 ppt课件 (1)

1、ANCA相关性血管炎ANCA-associated vasculitisppt课件1:n系统性血管炎概述ppt课件3是一组以血管的炎症与坏死为主要病理改 变的炎性疾病。临床表现因受累血管的类型、大小、部位 及病理特点不同而表现各异。常累及全身多个系统引起多脏器功能障碍, 但也可局限于某一脏器。系统性血管炎常累及的部位为皮肤、肾脏、 肺、神经系统等。系统性血管炎分类微动脉小动脉静脉Medium vessel vasculitisLarge vessel vasculitis主动脉AortaSmall vessel vasculitisArteriesArteriole Cafi，ary毛细血管V

2、enule微静脉GranulomatousGranulomatousNecrotizingNecrotizingarteritis in aarteritis in aarteritis withoutarteritis withpatient 50 y1patient StraussMicroscopic polyangiitis granulomatosis syndrome肉芽肿性嗜酸性肉芽肿 3多血管炎 性多血管炎抗中性粒细胞胞浆抗体ppt课件13抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic autoantibody, ANCA)是一种针对中性粒细胞和单核

3、细胞 胞浆成分的自身特异性抗体人们最初通过间接免疫荧光在血清中发现了它们的存在,并根据免疫荧光模式将ANCA分为了胞浆型ANCA (C-ANCA)以及核周型ANCA (P-ANCA)抗中性粒细胞胞浆抗体最主要的靶抗原为髓过氧化物酶(MPO) 和蛋白酶3 (PR3) C-ANCAPR3 P-ANCAMPO根据靶抗原可将ANCA分为MPO-ANCA PR3-ANCA以及其他不典型ANCA不典型ANCA针对的靶抗原包括溶酶体相关膜蛋白2、人白细胞弹性 蛋白酶、杀菌/通透性增高蛋白、组织蛋白酶G和乳铁蛋白等ANCA相关性血管炎 ANCA相关性血管炎(ANCA-associated vasculitis

4、,AAV)是一组与ANCA密切相关的小血管炎，以小血管壁的炎症和坏死为主要病理表现,以寡或无免疫复合物沉积1为突岀特点。AAV分类 MPO-ANCA AAV目前认为AAV的发生主要与MPO-ANCA以 及PR3-ANCA相关，但并非所有患者血清中 均可检出MPO-ANCA以及PR3-ANCA,因 此可以根据血清学特征将AAV分为 PR3-ANCA AAVPR3-ANCA AAV 和 MPOANCA AAV患者通常具有不同的累及器官、 血管外的炎症反应模式、临床表现、 临床结局以及遗传相关性。J有研究发现，有些ANCA阴性AAV患者体内可以检出不典型ANCAAAV分类根据临床病理分型，AAV主要

5、包括:-肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)-显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)(eosinophilic granulomatosis with-嗜酸性肉芽肿性多血管炎polyangiitis, EGPA)-局限于单个器官的AAVAAV分类在北美和欧洲-GPAPR3-ANCA 阳性-EGPAMPO-ANCA 阳性-MPA两种抗体-以及局限于肾脏的AAVMPO-ANCA阳性 在中国-GPAMPO-ANCA卩日性-MPAMPO-ANCA 阳性中国AAV的流行病学目前，还缺乏中国人群AAV确切的患

6、病率数 据。研究发现，对于N 65岁接受了肾活检的老年患 者，约36.5%是继发性肾小球疾病，其中ANCA 相关性肾小球肾炎（44.0%）是主要原因。在急性 肾损伤（AKI）的患者（19.5%）中，主要病因是 AAV （48.1%） o中国人群中MPA占显著的优势，占AAV患者的 80%,但在白人中，尤其是北欧国家，人群中 GPA更常见。相应地，在中国AAV患者中MPO较PR3占有显 著的优势。MPO-ANCA和MPA的优势是中国AAV患者的 流行病学特征，这些差异是否由遗传或环境因素 造成尚不明确。虽然所有年龄段的个体都可能罹患AAV,但40%患者是老年人。与年轻患者相比，老年患 者更容易罹

7、患MPA而不是GPA,肺受累更常 见更严重。ppt课件15AAV发病机制 AAV的发病机制至今尚未完全阐明由多种体内外因素导致了致病性ANCA的产 生包括感染、药物、免疫调节失衡或抗原基因表达 的调节异常等。目前研究较多的自身免疫启动机制分为两 种，直接分子模拟机制和互补肽的抗独特 型反应机制。直接分子模拟机制：某些微生物的抗原肽结构可能与自身 抗原相似抗体的交叉反应性互补肽的抗独特型反应机制：自身抗原互补肽的抗独特型 抗体导致针对自身抗原的免疫反应ppt课件19C3bYTC3bBbP(C3b)2B2PC5PAYrNecrosis and leukocytoclasisFactor B Pro

8、perdinC5a emotaxisAlternative pathway complement activation人 ANCAU C5a ANCA antigen Q C5a U FcRC5a primi ng *JXiao H, Hu P, Falk RJ, Jennette JC. Kidney Dis 2015;1:205-215AAV临床特点Leukocyte margination, adherence, and diapedesisLeukocyte activationtoxic oxygen radicals & destructive enzymesNecrosis &

9、leukocytoclasis AAV常累及全身多个器官和系统，也可以 局限于某一个器官，以肾脏和肺部受累最 为常见ppt课件23受累系统表现全身发热、体重下降、乏力肌肉骨骼肌痛、关节痛皮肤高出皮肤的紫瘢、尊麻疹神经系统周围神经病变呼吸系统咳嗽、咯血、呼吸困难、肺部浸润、间质性肺病、肺出血泌冰系统蛋白尿、血尿、肾功能不全、坏死性肾小球肾炎MPA临床特点50岁发病，男性略占优势累及小动脉，小静脉和毛细血管特征性表现为皮肤-肺-肾综合征（最常见的皮疹 为可触及的紫瘢）ppt课件24GPA临床特点 30-40岁为高峰年龄，任何年龄都可上呼吸道肉芽肿（鼻窦炎，耳炎，鼻tt）,下呼 吸道症状（咯血），可

10、累及眼、鼻和其他器官 34%患者可出现中枢和周围神经病变肾损害（肾小球肾炎），急性肾衰单纯激素治疗不能阻止病情进展，75%的患者CTX 有效中年发病，平均年龄44岁嗜酸性粒细胞增多（10%）神经病变（手套和袜套样，单/多发）肺（哮喘，咯血，浸润）AAV般病理特征 GPA和EGPA血管周围有肉芽肿形成急性期：中性或嗜酸粒浸润/中性粒细胞碎裂慢性期：小血管纤维化，管腔狭窄皮肤活检常可见到白细胞破碎性血管炎肾脏最易受累AAV肾损害 MPA、GPA和EGPA出现肾损害的比例分别为90%、 80% 和 45%主要病理表现为节段坏死性新月体性肾炎NCGN, 免疫荧光多提示寡免疫复合物沉积-92%肾小球可见

11、新月体形成，64.3%患者新月体比例50%,半数以上伴肾小球毛细 血管祥节段坏死，绝大多数存在严重的肾小管间质病变 NCGN患者主要临床表现为较严重的血尿、非肾 病综合征范围的蛋白尿，以及急进性、不可逆转 的肾功能衰竭ppt课件47AAV般病理特征血管炎诊断如岀现无法解释下列情况应考虑血管炎的可能多系统损害-急进性肾小球肾炎或血Ci及BUN升高-肺部多变阴影或固定阴影/空洞-多发性单神经炎或多神经炎-不明原因发热-缺血性或淤血性症状和体征-紫瘢性皮疹或网状青斑或结节性坏死性皮疹-无脉或血压升高-ANCA阳性-抗内皮细胞抗体阳性血管炎诊断血管炎的诊断标准只是分类标准 系统性血管炎的诊断需根据临床

12、表现、实验室检查、病理活检资料及影像学资料包括X胸像、血管造影、CT/MRI等综合判断以确定血管炎的类型及病变范围。AAV鉴别诊断其他类型血管炎感染（分枝杆菌、真菌、放线菌、梅毒恶性肿瘤（肺癌、结外淋巴瘤、浆细胞病）毒品的使用（经鼻吸可卡因）变应性支气管炎、嗜酸细胞性白血病其他自身免疫病（肺岀血肾炎综合征、SLE）ANCA阳性的临床意义法 ELISA 确证 ANCA阳性结果对正确的临床诊断十分有意义酶联免疫吸附 免疫荧光检测阳性结果作用有限（筛选） 50%90%的AAV患者ANCA阳性 ANCA持续阳性，但疾病活动的临床指征消失，不一定表 明需要持续治疗一个ANCA阴性的临床稳定期患者，ANC

13、A再次阳性是疾 病活动的危险因素ANCA滴度上升是疾病复发的危险因素之一组织病理学是大多数诊断的金标准治疗如果不治疗，AAV通常是致命的，6个月的死亡 率约为60%, 1年的死亡率高达80%o直到免疫抑制疗法的出现，极大地改善了 AAV 的结局。治疗原则治疗方案个体化激素+免疫抑制剂联合治疗特殊疗法（生物制剂、静脉丙种球蛋白冲 击、血浆置换、透析、免疫吸附）防治感染、维持治疗、避免复发药物治疗一诱导缓解 CTX+GC为标准治疗方案能诱导大多数(70%-85%)患者病情缓解, 1年存活率增加至70%-99%其他免疫抑制剂：硫哇卩票吟、甲氨蝶吟、 霉酚酸酯、来氟米特-口服CTX有严重的不良反应，包

14、括继发感染、骨髓抑 制，出血性膀胱炎和膀胱肿瘤。在CTX诱导缓解后， 应该使用毒性较小的药物来替代CTX作为维持治疗血浆置换治疗AAV肺泡出血、急性肾衰可血浆置换2-4L/次，每天1 次，同时联用激素和CTX联合冲击治 疗后依情况改为隔日或数日1次 70%的患者通过血浆置换可有肾功能的恢复 副作用有穿刺部位岀血、感染等 血浆置换较甲基强的松龙冲击的肾脏存活率高急性期患者出现肾衰需要透析，55%-90%的患者 能恢复肾功能、脱离透析生物制剂治疗AAV利妥昔单抗(Rituximab)是一种鼠人嵌合的抗 CD20单克隆抗体，可与CD20+细胞结合，通过补 体激活途径破坏靶细胞B细胞，使ANCA滴度下

15、降可用于环磷酰胺治疗无效或不能耐受的患者。剂 量为每4周375mg/m2o可同时应用糖皮质激素或 其他免疫抑制剂对抗利妥昔单抗的抗体形成，以 提咼疗效。目前治疗的困境早期诊断比较困难，常常延误治疗治疗无特异性，10%-30%常规治疗无效治疗的并发症发生率咼诱导缓解后复发率高达20%-25%以上远期肾存活率低，5年肾存活率不足75%国内外对ANCA相关性小血管炎的治疗尚无十分 严格的标准化治疗方案。AAV结局在免疫抑制诱导治疗出现之前，AAV的预后很差，血管炎活动是最 常见的死亡原因。 CTX和糖皮质激素极大地改善了 AAV的预后，但是继发感染代替血 管炎活动成为了死亡的主要原因。如果AAV患者

16、成功地逃过了早期死亡，那么慢性并发症，尤其是恶 性肿瘤和心血管事件就会出现。12个月之后，心血管事件成为AAV 患者死亡的主要原因。当免疫抑制治疗逐渐撤减并最终停止时，AAV就容易复发。复发与 进展至终末期肾病（ESRD）有关。-女性和起病时肾脏病的严重程度是治疗抵抗的预测因素，而PR3-ANCA和肺受累 是复发的预测因素。最新AAV推荐意见推荐证据等级推荐级别1.AAV患苦的治仃应在风湿胸1；傢的密切协助或在ri接在他湿駢中心进行3C2.活俎织檢査阳性强蛊支持血管炎诊斷.对于新发和怀融S发的血背炎患X推荐涵检总进步评估菇侑3C3.对于新发的危及器“和牛.命的AAV患.并诱#後解.推抒使GPA

17、/MPA 为 1,GPA/MPA 为 A.用輔皮质激索联合坏WttK或利&存单抗EGPA 为 3EGPA 为 C4对丁无器T；累及的AAV患好诱导级解推荐便用椭皮扳激1BMTX 为 B.素联合卩氨螳吟诚者吗替麦考酚酯MMF 为 C5.对危及魁官和生命的AAVU发总右，描荐与治疗新发疾GPA/MPA 为 1,GPA/MPA 为 A,轲-样.使用粘皮质激盘联合坏确傩胺戍利妥昔单抗EGPA 和 CYC 为 3 ,EGPA 和 CYC 为 C,EGPA 和 RTX 为 4EGPA 和 RTX 为 C6(1)对新发和豆发的AAV #, “出现快堆进展性肾小 球肾炎.血肌曲水Y500mmol/L(5.7mg/dL)时可考遐使用血 浆置换1BB(ii)血浆證换也可以用于弥漫性肺泡出血3C7.为维持AAV患冷的级解.推荐使用小剂彊抽皮质激素联合GPA/MPA 为 1B,GPA/MPA 为 A,硫畔喋吟或利妥昔单抗.或甲氨蝶吟或吗件代考酚酷EGPA 和 A2A 为 3EGPA 和 AZA 为 t8.推荐在诱导AAV总后缓解垢进行至少24个月的维持治疗4D9.对丁琳治杵AAV &石.推荐将环硯酸胺换成利妥背单.抗. 或苦将利妥背单抗换成环WfttR这些患苕应该在育经鲨的 风湿病中心密切指导下或吾血搖转诊到这业中心治疗.以便 进-步押估解惰和有可能參加临床试验3Cl