密固达-唑来膦酸ppt课件

1、,密固达的应用 (唑来膦酸5mg输注液),ACL-PM012/01-12/2010,1,2,独特的结构：与骨组织稳固结合，使骨转换趋向平衡,2,3,Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627,密固达(唑来膦酸)独特的双氮结构与骨组织结合更强,3,4,Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.,与羟基磷灰石的结合力 1,0,1,2,4,3,与羟基磷灰石的结合力(L/mol x 106),氯曲 依替

2、 利塞 伊班 阿仑 唑来,阿仑 伊班 利塞 唑来,IC50 (mM),rhFPP 合成酶2,密固达(唑来膦酸)独特结构带来的关键药理学特性,体外研究：骨表面的强结合力 更强的结合率 持久的结合率 持久的药物疗效 低脱离率 强大再吸收作用 体外研究：强大的抗骨吸收作用 更强的FPP合成酶抑制作用，FPP合成酶是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶，受到抑制，使破骨细胞凋亡 更低的用药剂量,4,5,双膦酸药物作用机制,与骨表面结合,BP = bisphosphonates Courtesy of Professor M. Rogers.,双膦酸盐药物疗效强弱取决于,药物对破骨细胞FPP合成酶抑制作用强弱

3、,药物与骨组织表面结合力强弱,双膦酸盐药物疗效持续性取决于,药物经过代谢循环再次被骨组织利用,药物在骨组织的局部循环,5,6,高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨组织表面,R.G.G. Russell / Bone 40 (2007) S21S25,注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物,独特双氮结构使唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力， 从而具有更长作用周期:,药物在骨组织的循环使密固达具有长久疗效,6,7,确切的临床疗效：为患者提供全年的骨骼保护连续使用3年可降低各部位骨折风险,7,8,研究目的： 观察唑来膦酸5毫克治疗降低绝经后骨质疏松患者骨折风险的疗效 为期3年，随机、双

4、盲、安慰剂对照、多中心临床研究 27个国家，239各研究中心的7736名女性入组 治疗方法： 每年一次静脉输注唑来膦酸5毫克或安慰剂 基础补充钙剂 10001500 mg/d; 维生素 D 4001200 IU/d 研究结论： 密固达一年一次给药可以有效降低各关键部位（椎体、非椎体、髋部）骨折风险，同时提升骨密度,Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,密固达（唑来膦酸） HORIZON-PFT关键骨折临床研究,8,9,Values above bars are 3-year cumulative event rates based

5、 on Kaplan-Meier estimates. *P = .0024; P .0001; P = .0002;相对风险：与安慰剂组比较包括髋部骨折. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,41%*,70%,25%,椎体骨折,髋部骨折,非椎体骨折,1.4%(52/3875),0.5%(19/3875),2.5%(88/3861),2.6%(84/3861),8.0%(292/3875),10.7%(388/3861),3年新发骨折累积危险性（%）,0,10,5,15,密固达(唑来膦酸)降低各部位骨折风险,9,10,60%*,

6、71%*,0,10,1,2,3,年,5,15,1.5%(42/2822),3.7%(106/2853),2.2%(63/2822),7.7%(220/2853),3.3%(92/2822),10.9%(310/2853),70%*,*P .0001, 与安慰剂比较，相对风险降低(95%置信区间) Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,密固达(唑来膦酸)降低骨折风险疗效持续,新发椎体形态骨折发生率%,10,11,密固达(唑来膦酸)降低患者由于背痛以及骨折导致的活动受限或卧床时间,Black DM, et a

7、l. Presented at: American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting 2006; November 10-15, 2006; Washington DC. Abstract 665.,活动受限时间 显著降低以下原因导致的活动受限时间： 背痛(唑来膦酸组平均61天 vs 安慰剂平均72天, P = .0076) 骨折(唑来膦酸组平均6天 vs安慰剂平均10天, P .001) 显著降低以下原因导致的卧床时间： 背痛(唑来膦酸组平均1.8天 vs 安慰剂平均1.92天, P = .0076) 骨折(唑来膦酸组平均1.

8、6天 vs 安慰剂组平均2.2天, P .001),11,12,密固达(唑来膦酸) 显著改善身高缩减量,唑来膦酸 5-mg组身高降低显著改善 4.2 mm 唑来膦酸 5 mg vs 7.0 mm 安慰剂 (P .0001),月,唑来膦酸 5 mg,安慰剂,身高改变 (mm),8,6,4,2,0,0,12,24,36,Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,12,13,密固达(唑来膦酸) 显著增加各部位骨密度,3年结束时 唑来膦酸提升全髋BMD 6.02% 唑来膦酸提升椎体BMD 6.71% 唑来膦酸提升股骨颈BM

9、D 5.06% 6个月时，各部位BMD显著提升,与基线比较变化率 %,月,月,全髋BMD,椎体BMD,股骨颈BMD,Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,13,14,密固达(唑来膦酸)治疗绝经后骨质疏松患者具有广泛疗效,绝经后骨质疏松女性，一年一次静脉给予唑来膦酸5mg，治疗3年可以显著降低1： 椎体骨折 (形态骨折70%, 临床骨折77%)1 髋部骨折 (41%)1 非椎体骨折 (25%)1 骨折或疼痛导致的卧床/活动受限时间 身高缩短1 与安慰剂比较具有显著增加骨密度作用1,1.Black DM, et al. N Engl

10、J Med. 2007;356:1809-1822. 2.Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054.,14,15,密固达(唑来膦酸)为骨质疏松症患者提供全面骨骼保护,研究结果表明，密固达可以降低髋部骨折后患者再发骨折风险以及提升骨密度 *仅在骨质疏松骨折高危人群存在统计学意义,1. HORIZON-PFT, N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. FIT study，J Clin

11、 Endocrinol Metab 85: 41184124, 2000 3. SOTI study，N Engl J Med 2004;350:459-68. 4. TROPOS stidy, J Clin Endocrinol Metab 90: 28162822, 2005,15,16,HORIZON-PFT安全性与耐受性,16,17,39% 不经过体内代谢 24小时内以原型经肾脏排出,61% 骨组织结合,100% 生物利用度,双膦酸盐系统不良反应主要原因： 口服对于食道的局部刺激症状， 药物停留于血液循环系统而使患者产生其他系统不良反应， 密固达给药后24小时内61%迅速与骨结合，一年

12、内大量停留于血液循环系统的时间很短 降低不良反应风险,1) Aclasta SmPC; 2) Fosamax weekly tablets SmPC; 3) Fosavance tablets SmPC; 4) Actonel weekly tablets SmPC; 5) Bonviva tablets SmPC,密固达（唑来膦酸） 独特药代特性,减少系统不良反应风险,17,18,18,Note: AEs with an incidence of at least 2.0% in the first 3 days are compared to their incidence after t

13、he first 3 days.,密固达(唑来膦酸)给药后一过性症状多在发生后3天内缓解,18,MA-19,唑来膦酸静脉给药后3天内出现的常见症状 （5%）,0,2,4,6,8,10,12,14,16,给药次数,发热,肌痛,流感样症状,头痛,关节痛,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,发生率 (%),15%,2%,1%,1%,2%,1%,2%,1%,2%,1%,8%,7%,6%,5%,1%,Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,19,OTC解热镇痛药可以有效降低给用后症状,0.0,0.1

14、,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,5,10,15,24,29,34,39,48,53,58,63,给药后时间 (小时),口表测量平均体温变化( SEM) (C),ZOL 19:281 Coxon et al Bone 2008; 42:848,21,与急性期症状相关的因素,Data are odds ratios (95% confidence intervals) derived from a stepwise logistic regression analysis. Variables entered were: history of prev

15、ious bisphosphonate use, age, race, body mass index, country/geographic region of residence, baseline co-morbidities and concomitant medications at the time of zoledronic acid dosing, with particular reference to non-steroidal anti-inflammatory drugs, COX2 inhibitors and statins; NSAID = non-steroid

16、al anti-inflammatory drug; BP = bisphosphonateReid I, et al. Presented at American Society for Bone and Mineral Research 31st Annual Meeting; September 1115, 2009 Colorado Convention Centre, Denver, Colorado, USA. Poster 0352.,急性期症状在以下人群发生较少: 吸烟 (p=0.003) 有糖尿病患者(p=0.008) 既往双膦酸药物应用患者(p=0.002) 降钙素正在应用

17、患者(p=0.001),急性期症状在以下人群发生较多: 年轻患者 (p0.0001) 使用NSAIDs药物患者(p0.0001) 既往有背痛患者(p=0.0004),22,唑来膦酸5 mg: 长期治疗数据,疗效数据来源于3年HORIZON-PFT研究的延伸试验,23,HORIZON-PFT延伸试验:研究背景和目标,唑来膦酸持续治疗3年,显著降低骨折风险,提升骨密度 1 但是是否超过3年的治疗, 能达到: 骨密度维持 进一步降低骨折风险 与唑来膦酸治疗3年具有同样的安全性数据 为了解这一内容, 进行了3年HORIZON-PFT研究的延伸试验2 目标: 3年随机双盲, 安慰剂对照延伸试验 2456

18、绝经后女性患者入组 主要终点: 治疗6年组与3年组股骨颈骨密度结果比较 次要终点: 其他部位骨密度, 骨转换指标, 骨折发生率以及安全性,PFT = pivotal fracture trial 1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Aci

19、d Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada.,24,核心研究 N = 7,736,安慰剂 N = 3,876,唑来膦酸 N = 3,889,延伸研究中随机分组 N = 1,233,HORIZON-PFT 核心研究(3 年),延伸研究(3年),为保持盲态1,221名患者 接受唑来膦酸治疗(随访 3年) P3Z3,唑来膦酸 N = 617 Z6,安慰剂 N = 616 Z3P3,从核心研究至延伸研究的患者分布,1. Black D, et al. Oral Prese

20、ntation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada.,25,唑来膦酸持续治疗6年组具有更高的股骨颈骨密度水平,Values shown in orange are least square mean difference, ZOL vs

21、placebo. Bracketed values are 95% confidence intervals*P = 0.0009, P value computed from 2-way ANOVA with treatment and region as explanatory variables. MITT = modified intention to treat, Z3P3 = ZOL for 3 years and placebo for 3 years, Z6 = ZOL for 6 years,股骨颈骨密度与基线比较变化率 (%),核心试验 年 延伸试验,1. Black D,

22、 et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada.,26,Core study:P 0.001 relative risk reduction vs placebo (PBO) *P = 0.0348

23、, relative risk reduction vs Z3P3; n = the number of patients in the analysis population with X-rays at Year 3 and Year 6 ITT = intention to treat , Z3P3 = ZOL for 3 years and placebo for 3 years, Z6 = ZOL for 6 years,唑来膦酸持续治疗组患者椎体形态骨折风险显著降低,52%*,发生率%,椎体形态骨折,核心研究1,延伸试验,70%,0,5,10,15,1. Black D, et a

24、l. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada.,27,HORIZON-PFT 延伸试验: 结论,唑来膦酸长期治疗6年: 与治疗3年组比较, 相对于基线股骨颈, 全髋以及转子间骨密度水平均显著提升 与治疗3年

25、比较, 椎体形态学骨折风险显著降低52% 维持骨转换指标在绝经前正常范围内 停止用药组患者骨密度降低以及骨转换变化均为中度改变 长期安全性: 在绝经后骨质疏松症患者应用没有发现新的安全性问题 与停药组间比较房颤严重不良事件发生率无差异 与停药组间比较对于肾功能无长期影响 与停药组间比较ONJ风险无增加 无非典型骨折发生,1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada.,28,结论,6年唑来膦酸5mg静脉输注, 改善骨量并持续降低骨折风险 延伸试验的最新数据再次证实了唑来膦酸的安全性 长期双膦酸药物的应用应该因人而异(与美国骨矿盐学会工作报告一致) 唑来膦酸治疗继续另一