第七章 肌松药

1、,第七章骨 骼 肌 松 弛 药及其拮抗药,（Skeletal muscular relaxants and the antagonist）,概念与分类,1、骨骼肌松弛药，简称为“肌松药” 是选择性作用于骨骼肌神经肌接头，与N2受体相结合，暂时阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，从而产生肌肉松弛作用。,2、分类 根据作用机制可分为： 去极化肌松药(depolarizing muscular relaxants),如琥珀胆碱 非去极化型肌松药(nondepolarizing muscular relaxants),如泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵等 按时效分为：超短效；短效；中效；长效,第一节 概 述,一

2、、神经肌接头的兴奋传递 二、作用机制 三、药效动力学 四、药代动力学 五、理想条件 六、临床应用,一、神经肌接头的兴奋传递,1.突触前膜（接头前膜） 2.突触后膜（接头后膜） 3.突触间隙（接头间隙）,冲动 末梢-Ach释放 肌细胞,Ca 2+,Ach受体,N2受体:2+,ACh,蛋白亚基转动,受体蛋白构型变化,离子通道开放,Na+、Ca2+ 内流、 K+外流,局部去极化电位,二、作用机制,1、竞争性阻滞 相同点：去极化肌松药与非去极化肌松药主要作用部位均在接头后膜，两者均与Ach竞争受体上蛋白亚基的Ach结合部位 不同点：阻滞方式不同,（1）非去极化肌松药（N2受体阻断药）： 与Ach受体结

3、合后（妨碍了Ach与受体结合），受体构型不改变，离子通道不开放，不能产生去极化，并妨碍了Ach进一步与受体结合。,阻滞了神经肌肉兴奋传导,（2）去极化阻滞（N2受体激动药）： 与ACh受体结合后受体构型改变，离子通道开放，产生与Ach相似但较持久的去极化作用。长时间作用后N2受体不能对Ach起反应。,阻滞了神经肌肉兴奋传导,相阻滞或脱敏感阻滞：终板的持续去极化阻滞了正常的神经肌肉兴奋传导（由去极化转变为非去极化）,相阻滞：激动剂与受体结合后，受体构型改变，离子通道开放 去极化,2.非竞争性阻滞,（1）离子通道阻滞：药物阻塞离子通道使终板膜不能正常去极化 关闭型阻滞：阻塞通道外口。在离子通道关闭

4、时即可发生。 开放型阻滞：阻塞通道内口。因激动剂激活开放离子通道后药物进入通道内，发挥其阻滞效应。,了解,（2）受体脱敏感阻滞： 受体对激动剂开放离子通道的作用不敏感。此时受体虽与激动剂结合，但不发生受体蛋白构型的变化，不能使离子通道开放 （去极化肌松药用量过大，给药时间过长，伍用药物等。）,了解,3.作用于突触外和突触前ACh受体(自学),突触外受体： 指存在于突触后膜以外肌纤维膜上的受体。 正常人少见 ，在失去神经支配等病理情况下大量合成。,三、肌松药的药效动力学,受体被阻断达75%以上时，肌颤搐才开始减弱 受体被阻断达95%左右时，肌颤搐才完全抑制 （一）基本概念： （1）起效时间：给药

5、最大肌松效应的时间 （2）临床时效：给药肌颤搐恢复25%的时间 （3）总 时 效：给药恢复95%的时间 （4）恢复指数：肌颤搐由25% 恢复至75%的时间 （5）ED95：指在N2O、巴比妥类和阿片类药物平衡麻醉时，肌松药抑制单刺激肌颤搐95%的药量。,（二）药理作用及不良反应,不同部位的骨骼肌对肌松药敏感性不同 颜面肌（眼睑、眼球外肌），喉颈肌，上、下肢 呼吸肌（肋间、膈肌），最后松驰最早恢复 阻断N1-R、M-R（分子结构与Ach相似） 自主神经系统反应；（神经节阻滞） 心血管系统反应；（抗迷走作用） 组胺释放作用 ：外周血管扩张，血压，心动过速，皮肤潮红，荨麻疹，肺水肿，支气管痉挛 无中

6、枢作用：不能透过血脑屏障,四、肌松药的药代动力学,长效肌松药：主经经肾排泄（无重吸收）：泮库溴铵、哌库溴铵 中效肌松药：主要经肝、胆消除:维库溴铵 阿曲库铵：不靠肝肾 霍夫曼消除+酶性分解 琥珀胆碱：主要经假性AChE,肌松药是高度解离的极性化合物，不易通过血脑屏障、肾小管上皮细胞、胎盘,口服？皮下注射？肌内注射？,五、肌松药的理想条件,肌松作用快、强、短 消除应不依赖于机体器官，如肝，肾等 反复应用无蓄积性和耐受性 其代谢产物无肌松作用和不良反应 无组胺释放作用，对心血管系统无不良作用 作用机制为非去极化型 有特异性拮抗药,第二节 去极化肌松药,【特点】 1、有肌颤：首次静注肌松前一般有肌纤

7、维成束收缩 2、无强直性衰减：对强直刺激或TOF(四个成串刺激)肌颤搐不出现衰减 3、无强直后易化 ( post-tetanic potentiation , PTP )： 对强直刺激后单刺激肌颤搐不出现易化,4、肌松作用可为非去极化肌松药拮抗，但为抗AchE药增强 5、反复间断静注或持续静脉输注，其阻滞性质逐渐由去极化阻滞（相阻滞）发展成带有非去极化阻滞（相阻滞）,琥珀胆碱（succinycholine 、司可林）,1、作用快、短、强，为超短效肌松药。喉肌松弛完全 2、肌纤维成束收缩 3、一般可使血钾升高0.51.0mmol/L 4、被血浆假性chE水解，t 24min,5、快速耐受,不 良

8、 反 应,1、相阻滞：长时间静滴或反复静注易发生。重症肌无力，电解质紊乱；合用普鲁卡因、利多卡因、安氟醚易发生 2、心血管：激动N1、M-R，引起多种心律失常：窦性心动过缓。麻醉前应用阿托品可防治窦性心动过缓。 3、高血钾： 术前血钾已达5.5mmol.L-1 ，大面积烧伤、多发性创伤、严重腹腔感染、脊髓或神经损伤避免使用。,不 良 反 应,4、肌颤：肌纤维成束收缩 5、眼内压升高：眼外肌收缩所致。可能使眼内容物脱出，开放性眼外伤禁用。 6、颅内压升高：PaCO2颅内血管扩张，脑血流量有关。时间短暂、已升高时应注意 。 7、胃内压升高：腹肌强烈收缩造成。饱胃病人可能引起反流误吸 ，禁用。,不

9、良 反 应,8、术后肌痛：与去极化、对肌梭的牵拉、肌纤维成束收缩 有关。 9、恶性高热：与遗传有关，多见与氟烷合用者。 10、类过敏反应：组胺释放，Bp，支气管痉挛等。,第三节 非去极化肌松药,按化学结构：甾类；苄异喹啉类 【特点】 1.肌松前无肌颤 2.有强直性衰减 3.有强直后易化 4.AchE抑制药可拮抗,【分类】,作用时间： 短时效：米库氯胺 中时效：维库溴铵、罗库溴铵、阿曲库胺 长时效：泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯胺,长时效：泮库溴铵（pancuronium、本可松）,甾体类，长效、强效，是筒箭毒的5倍， 无组胺释放作用 心血管兴奋：抗迷走神经和交感神经兴奋，抑制CA摄取心率，BP，心

10、排血量 静脉注射90s即可插管，恢复指数为25min 主要经肾、肝、胆消除，代谢产物3-OH化合物作用较强 禁忌证：高血压、心动过速、心肌缺血,长时效：哌库氯铵（阿端),甾体类，ED95= 0.050.06mg/kg 无组胺释放，无心血管不良反应，适用于冠脉搭桥手术和其他心血管手术 主要经肾排泄(几乎不被代谢),受肾功能影响,长时效：多库氯铵（doxacurium）,双季铵苄异喹啉 非去极化肌松药中作用最强 原形肾排， 无心血管反应和组胺释放 适用于长时间手术病人。,中时效：维库溴铵（vecuronium ） 又名“万可松、去甲本可松”,化构似泮库溴铵，A环上季铵去甲基，作用快而强，肝摄取增加

11、 对循环影响极小，为其突出优点。无抗迷走和组胺释放，适于心肌缺血病人 主要在肝消除，梗塞性黄疸及肝硬化病人作用延长，肾功能衰竭病人可以使用（有肝代偿）,甾类中时效肌松药，新近用于临床 作用快，弱，短。起效时间在所有非去极化肌松药中最快 不释放组胺，对心血管无明显作用 肝消除为主，其次为肾消除 适用于禁用琥珀胆碱作气管插管者,罗库溴胺（爱可松),中时效：阿曲库铵（atracurium，卡肌宁，阿曲可林）,组胺释放(大剂量时可致Bp HR，支气管痉挛) 体内消除不依赖肝肾功能，2/3为酯酶代谢，1/3为霍夫曼（Hofmann）消除，反复用药无蓄积 适用于肝肾功能不全、嗜铬细胞瘤、体外循环和门诊手术

12、。为肝肾疾病和老年患者的首选肌松药,中效：顺式阿曲库铵（cis-atracurium，）,自主神经系统作用弱 不释放组胺 无心血管兴奋 主要经hofmann消除,短时效：米库氯铵（mivacurium）,又称 “美维松” 血浆AChE代谢，血浆AChE异常者（包括肝、肾功能衰竭）影响代谢 大剂量可致组胺释放（与阿曲库铵相似）,第四节 肌松药的拮抗药,去极化肌松药至今还缺乏满意和有效的拮抗药，非去极化肌松药可用抗胆碱酯酶药和钾通道阻滞剂拮抗。 一、抗AchE药 新斯的明（neostigmine） 吡斯的明（pyridostigmine） 依酚氯铵（edrophonium）。,作用机制,抑制AchE使Ach分解而发挥作用。 新斯的明与吡斯的明分子中带正电荷的氮原子能与AchE带阴电荷的催化部位发生静电结合，其分子中的氨基甲酰基再与该酶的酯解部位发生结合，使AchE氨基甲酰化，从而抑制此酶活性。 依酚氯铵：依其阳电荷的氮原子与AchE分子中带阴电荷的酯解部位相结合，从而抑制Ach的降解。,不良反应,Ach的作用增强 心率腺体分泌增多，内脏平滑肌痉挛，因此要合用抗胆碱药如阿托品。 阿托品1mg+1mg新斯的明（同时）,表1：非去极化肌松药和去极化肌松药的特点比较,非去极化肌松药 去极化肌松药 N2受体 阻断药 激动