麻醉学课件：围术期急性肺损伤发生机制及其保护的点滴研究

1、围术期急性肺损伤发生机制及其保护的点滴研究,Company Name,定 义,是指感染、休克、创伤、烧伤、手术等非心源性疾病和治疗过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。以肺容积减少、肺顺应性降低、严重的通气/血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学上表现为非均一性的渗出性病变 。,Company Name,流行病学,发病率呈上升趋势 1994年 2005年 ALI 18/10万 79/10万 ARDS 1323/10万 59/10万 ALI/ARDS发病率显著增高，明显增加 社会和经济负担

2、 。,Company Name,病 因,直接肺损伤因素：严重肺部感染、误吸、肺挫伤、 吸入有毒气体等 间接肺损伤因素：感染、非胸部创伤、急性重症 胰腺炎、输血、体外循环、机 械通气、止血带的使用、断肢 再植后、栓塞动脉的再通等。,Company Name,病因和患病率关系,严重感染： 25%50% 大量输血： 40% 体外循环： 15 % 30 % 多发性创伤： 11%25% 严重误吸： 9%26% 同时存在两个以上危险因素其患病率进一步升高。 病因持续时间跟患病率呈正比：24h、48h、72h 患病率76%、85%、93%,Company Name,肺损伤的病理生理学基础,肺泡上皮细胞及肺泡

3、通道损伤 肺血管内皮细胞的损伤,中性粒细胞,氧自由 基,炎症因 子,补体 等,Company Name,1.肺泡上皮细胞及肺泡通道损伤,肺泡上皮Na+、H20主动转运体系由型细胞中钠通道、Na+-K+-ATP酶和型细胞的水通道组成，即型细胞肺泡侧的钠通道摄取Na+，经基底膜侧的Na+-K+-ATP 酶将其排出，同时水随之吸收。 肺水肿：肺间质水肿和肺泡积水,Company Name,2. 肺血管内皮细胞的损伤,肺缺血缺氧和内皮细胞激活，PS合成减少，肺血管通透性增加，蛋白渗出。在肺脏急性炎症或缺血再灌注过程中，白细胞依赖黏附分子间的相互作用，与内皮细胞黏附，并在ICAM-1的介导下游离出肺血管

4、，转移到肺组织中，加重肺损伤。,Company Name,病理生理与发病机制,肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞通透性增加所致的非心源性肺水肿。 肺泡水肿、肺泡塌陷导致严重通气/血流比例失调，特别是肺内分流明显增加，可产生严重的低氧血症。 低氧血症诱发肺血管痉挛以及肺微小血栓形成引发肺动脉高压。,Company Name,病理生理与发病机制,另外肺泡上皮细胞以及成纤维细胞也能产生多种细胞因子，从而加剧肺局部的炎症反应过程。,Company Name,ALI/ARDS的临床特征,急性起病，一般在疾病或治疗后12-48h内发病。 常规吸氧后低氧血症难以纠正。 肺部体征无特异性，双肺可闻及湿啰音，或呼

5、吸音减低。 早期病变以间质性为主，也可表现为肺水肿。胸部X线片常无明显改变。 无心功能不全证据。,Company Name,ALI/ARDS的诊断,急性起病 氧合指数(PaO2/FiO2)300mmHg 正位X线胸片显示双肺均有斑片状阴影 肺动脉嵌顿压18mmHg，或无左心房压力增高的临床证据,Company Name,治 疗,预防为主-是我们麻醉医生要做的重点 治疗原发病 氧疗：机械通气（保护性通气策略）,保护性肺通气,术前准备 Vt及FiO2的设定 手法肺复张 PEEP的选择 其他保护策略,Company Name,Vt及FiO2的设定,过去：高Vt（10-12 ml/kg） 有效通气过

6、炎症反应加重 急性肺损伤 现在：低Vt（6-8 ml/kg） 肺保护通气策略 控制炎症反应 降低肺损伤风险 死亡率降低约9%（ARDS）,Company Name,FiO2的设定原则,控制FiO2在较低原则（95%） 高FiO2仅适用于低氧血症时的紧急处理 预防氧化损伤和肺萎缩的最佳手段,Company Name,Vt及FiO2的设定,围术期通气策略应该是 =最佳氧合+最低肺组织损伤 注意：小Vt科减少气压伤和容积伤，但可能会增加萎缩伤，故要注意,Company Name,手法肺复张,Company Name,Company Name,手法肺复张,肺复张压力 肥胖患者：4045cmH2O 非肥

7、胖患者:35-40cmH2O 一般在达到复张压力后需要3-5次的机控呼吸就行,Company Name,PEEP的选择,当FiO2=60mmHg,患者能耐受的最低PEEP，为最佳的PEEP。 目前的最新观点：手法复张后，当呼气末跨肺压Ptp介于0-2cmH2O时的PEEP为最佳的PEEP.,Company Name,围术期保护性肺通气策略的核心,维持肺泡开放状态 1.维持呼气末肺容积水平 2.PEEP滴定与手法肺复张 避免吸气末肺容积过高 设定合适的潮气量 小Vt+手法肺复张+PEEP的联合应用,Company Name,Company Name,肢体缺血再灌注性肺损伤的研究,Company

8、Name,一、概述,肢体缺血再灌注（Limbs Ischemia Reperfusion，LIR）是临床常见的一种病理生理过程。 常见于腹主动脉瘤手术、四肢大血管栓塞或损伤恢复血流后、断肢再植、以及长时间应用止血带等情况 LIR局部组织损伤远隔器官的损伤 肺脏是一个高灌注的器官，是机体与外界接触面积最大的内脏，虽未遭受缺血和缺血再灌注损伤,但对LIR时产生的氧自由基等非常敏感，易致急性肺损伤（Acute Lung Injury,ALI）。,Company Name,自动充气式止血带的使用,四肢手术常用的医疗工具。 优点： 提供无血视野、方便手术。 减少手术出血、降低手术输血及相关并发症 降低围

9、术期医疗费用 缺点： 局部和远隔器官的损伤（肺、心、肝、肾、脑等）,Company Name,LIR致ALI的途径,LIR时,血流可将局部的氧自由基、酸性代谢产物等有毒物质运送至远离组织器官肺产生损伤。 激活中性粒细胞及其和内皮黏附使远离器官肺受损。 局部损伤通过神经-内分泌-免疫调节途径而扩展至全身，甚至发生SIRS及MODS 。,Company Name,LIR致ALI的危害,LIR致ALI常表现为肺顺应性下降，呼吸功能增加，从而引起肺不张、肺炎和呼吸障碍，临床常以低氧为首要症状。 对于有潜在肺疾患，如肺动脉高压或阻塞性肺气肿等时，LIR的肺损伤作用可能更为明显。,Company Name

10、,LIR致ALI的表现,LIR致ALI常表现为肺顺应性下降，呼吸功能增加，从而引起肺不张、肺炎和呼吸障碍，临床常以低氧为首要症状。 对于有潜在肺疾患，如肺动脉高压或阻塞性肺气肿等时，LIR的肺损伤作用可能更为明显。,Company Name,中性粒细胞,自由基,细胞凋亡,气体分子,内皮细胞,补体,致炎小分子物质,二、LIR致ALI的病理生理机制,Company Name,1、中性粒细胞（ PMN ）的作用,PMN在介导LIR继发ALI中起中心作用 主要通过以下机制： 黏附血管内壁，“无复流现象” 呼吸爆发和脱颗粒作用释放大量氧自由基及产生大量蛋白酶(弹性蛋白酶最重要),致肺血管损伤。 激活的P

11、MN与EC相互作用，释放大量的细胞因子和炎性介质，引发炎症的级联反应。,Company Name,LIR早期氧自由基的产生是局部损伤的主要机制。 通过脂质过氧化反应引起细胞损伤。 脂质过氧化中间产物使红细胞膜结构受损，膜流动性降低，诱发红细胞聚集,导致微循环障碍。 自由基除直接造成肺组织损伤外，还促使炎性介质的合成及释放增加。,2、自由基的作用,Company Name,3、致炎小分子物质的作用,LIR过程中TNF、IL、花生四烯酸等炎性介质产物增多。 可能通过下列机制损伤肺组织： 1、直接细胞毒性 2、激活的PMN在肺中扣押释放MPO，MPO与自 由基协同，更大范围破坏肺组织细胞。,Comp

12、any Name,4、内皮细胞的作用,内皮细胞是炎性介质过度释放损害的靶位，还参与对炎症级联反应发挥作用。 在LIR过程中，内皮细胞结构和功能紊乱，其分泌的血管活性物质使舒血管物质（如EDRF）和缩血管物质（如EDCF）间的动态平衡被破坏，促进肺动脉高压的形成、血管的通透性增加、甚至形成间质性肺水肿。,Company Name,5、气体分子的作用,随着气体分子（如NO，CO，H2S等）的研究深入，已有不少报道显示，这些气体分子可能参与了LIR所致ALI的过程。,Company Name,大量研究表明参与全身炎症过程的介质和影响因素均可促进肺血管内皮细胞和肺泡上皮细胞凋亡，使肺泡毛细血管膜损伤，

13、引起间质性肺水肿，导致肺脏气体交换障碍。 门秀丽等研究认为，细胞凋亡存在于LIR后ALI病程中。 LIR后肺损伤时Fas和FasL表达增加与肺组织细胞凋亡的增加相一致 ,提示Fas/FasL系统参与该过程。,6、细胞凋亡的作用,Company Name,7、补体的作用,研究证实补体参与再灌注诱发的脏器损伤。再灌注过程中各种补体成分激活，诱导细胞裂解。 尤其C5a在缺血再灌注损伤的发病机制中起重要作用。C5基因缺失的大鼠，可减轻远隔器官肺损伤。 应用特异性补体阻滞剂SCRI可有效地减轻肢体缺血再灌注后肌肉和肺血管通透性的增加。,Company Name,三、 LIR致ALI的防治措施,目前,临床

14、上主要的治疗措施仍是尽早恢复缺血肢体的血供 减轻或预防缺血再灌注损伤在动物模型上已有多种成功方案,但临床进展有限,各种方法都有其局限性和片面性。,Company Name,1、缺血预处理（IPC）,目前认为缺血预处理是一种对抗缺血再灌注损伤最为有效的内源性保护机制，可以减轻LIR致ALI。 IPC其作用又分为早期保护和延迟保护作用 保护机制跟IPC在不同时段能释放不同的内源性活性物质有关。,Company Name,2、清除自由基，抗氧化治疗,清除自由基，抗氧化治疗可以减少自由基的大量生成，降低肺组织中MDA的含量，改善微循环，从而发挥对LIR后肺的防护作用。 但这方面的临床研究结果并不完全一

15、致，尚待进一步研究。,Company Name,3、抗炎治疗,限制白细胞及内皮细胞激活参与LIR所致肺损伤，抑制炎性介质释放和结合是一个可能的途径。 实验证实，采用可溶性的IL1受体拮抗剂、抗TNF抗体、蛋白酶抑制剂等均可抑制LIR损伤中白细胞的活化。 抗炎治疗可以减少PMN的激活和在肺中的扣押，减少炎性介质及自由基的释放。,Company Name,4、抗凋亡作用,细胞凋亡是受一系列程序控制的过程，人们有可能通过干预死亡程序加以挽救，目前仅限于动物实验，缺少进一步的临床研究。,Company Name,5、抗补体治疗,抑制补体活性和清除补体成分,以及补体缺陷的动物研究均表示， LIR后组织损

16、伤明显减轻。 deVries等研究发现外源性溶血磷脂酸可抑制补体系统的激活，防止缺血再灌注损伤,从而为临床治疗提供可能的新办法。,Company Name,6、与气体小分子相关的治疗,Seekamp等动物试验表明，应用NOS抑制剂对肢体缺血再灌注继发的肺损伤具有显著的保护作用。 Zhou J等通过动物试验表明，0.025CO对对照组动物产生任何不良影响，却明显改善了LIR损伤动物的存活状况，肺损伤显著减轻。 H2S供体NaHS证实对LIR所致的远隔脏器的损伤有减轻作用（心、脑、肾）。,Company Name,7、局部低温治疗,实验证明局部低温对缺血再灌注的骨骼肌产生显著的保护作用。但对于肺的

17、保护还没有研究报告。 可能机制: 低温降低组织代谢, 减少再灌注早期氧自由基的生成 低温还可以降低白细胞的黏附和炎性反应。,李靖年等研究发现10 l5低温对组织保护作用较好，低于5容易产生较大的生理扰乱，并对局部组织有一定程度的损伤。,Company Name,8、其他可能的辅助治疗,高容量血液滤过（HVHF）:据报道，在再灌注早期，高容量血液滤过（HVHF）通过减少ALI大鼠循环血中炎症介质TNF-、IL-6含量，从而对LIR后ALI起到治疗作用，可能成为治疗ALI的新手段。 基因治疗：,Company Name,麻醉药：异丙酚、氯胺酮、异氟醚、咪唑安定等 中药：葛梗素、参麦、丹参、川芎、七

18、叶皂甙钠等 脱水剂甘露醇：清除羟离子自由基 抗胆碱药：长托宁 激素：地塞米松、甲基强的松龙 氧自由基清除剂：VC、VE、依达拉奉,9、目前认为有效的药物,Company Name,钙通道阻滞剂：实验证明地尔硫卓、硝本地平等钙离子通道阻滞剂既能减轻缺血性损伤，又能减轻再灌注损伤。但其研究集中于心肌，而对LIR致ALI研究的资料尚缺乏，需进一步研究。,10、可能有效的药物,Company Name,肢体缺血再灌注性肺损伤机制复杂，但中性粒细胞起主导作用。 目前其防治措施的研究多限于动物实验，且尚无一 种完全有效的方法，临床应用报道很少。 在临床实践中，有潜在器官功能障碍,如高血压、动脉粥样硬化、肺

19、动脉高压或慢阻肺时， LIR所致急性肺损伤作用可能更为明显，更值得人们注意。,四、小 结,Company Name,五、国内外临床研究现状,近来虽有散在报道3，但均观察时点少、时间短(仅观察至止血带开放后半小时)、以及未有肺损伤的观察指标，研究结果未能提示常规使用止血带可以造成肺损伤。,Company Name,六、今后研究方向,1、防治研究 2、不同止血带时间对肺损伤的影响,Company Name,七、注意事项,1、对术前已存在心、肺、脑、肝等器官功能损 伤的病人，使用止血带更值得我们关注。 2、对血流动力血的影响,Company Name,无创性缺血预处理对肢体缺血再灌注后患者肺功能的影

20、响,研 究 生：王良荣 研究方向：麻醉与脏器保护 导 师：林丽娜 教授,Company Name,研究背景,Company Name,（一）止血带与肢体缺血再灌注,肢体缺血再灌注过程中，肺脏是最易受累的远隔脏器之一1。 1 Koksel O, Yildirim C, Cinel L, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase attenuates lung tissue damage after hind limb ischemia-reperfusion in rats. Pharmacol Res 2005;51:453-62.,肢体

21、缺血再灌注损伤,缺血组织原发性损伤,远隔脏器继发性损伤,Company Name,止血带是骨科领域肢体缺血再灌注损伤最常见诱因之一2, 3。 但安全时限内止血带的应用是否引起肺功能受损尚未见报道。 2 Wakai A, Wang JH, Winter DC, et al. Tourniquet-induced systemic inflammatory response in extremity surgery. J Trauma 2001;51:922-6. 3 Mathru M, Dries DJ, Barnes L, et al. Tourniquet-induced exsanguin

22、ation in patients requiring lower limb surgery. An ischemia-reperfusion model of oxidant and antioxidant metabolism. Anesthesiology 1996;84:14-22.,Company Name,（二）缺血预处理与肢体缺血再灌注,尽量缩短肢体缺血时间、尽早恢复肢体血流是防治肢体缺血再灌注损伤的首要措施。 缺血预处理（ischemic preconditioning, IPC）：短暂反复的缺血/再灌注不会造成损伤的叠加，反而可提高组织对后续长时间缺血缺氧的耐受性。,Comp

23、any Name,IPC可减少肢体缺血再灌注后骨骼肌的梗死面积、促进骨骼肌功能恢复；还可通过减轻全身炎症反应、脂质过氧化及调节舒缩血管物质平衡减轻肢体缺血再灌注后远隔脏器损伤4。 IPC能否减轻临床止血带所致的肢体缺血再灌注后肺功能损伤有待研究。 4 Olguner C, Koca U, Kar A, et al. Ischemic preconditioning attenuates the lipid peroxidation and remote lung injury in the rat model of unilateral lower limb ischemia reperfus

24、ion. Acta Anaesthesiol Scand 2006;50:150-5.,Company Name,研究目的,Company Name,Company Name,资料与方法,Company Name,Company Name,试验一：患者一般资料,研究对象：单侧胫腓骨、踝部骨折或股骨骨折切复内固定术患者 纳入标准：年龄2564岁，体重指数1828kg/ m2，ASA级，止血带充气或手术时间1.01.5 h。 排除标准：高血压病或心肺功能不全、糖尿病、下肢静脉血栓或肺栓塞病史，术前1周服用氧化剂或抗氧化剂类药物。,Company Name,30例患者,PaO2、PaCO2、PA-a

25、DO2、 a/A比值、RI和Hb浓度,动脉血样,扎止血带/手术开始前即刻（T0）、扎止血带1 h/手术开始后1 h（T1）、止血带松开后/术后0.5 h（T2）、2 h（T3）、6 h（T4）和24 h（T5）,血MDA、IL-6、IL-8、NO、ET-1浓度,Company Name,统计学方法,采用SPSS 13.0统计学软件进行数据处理，计量资料以均数标准差表示，组内比较采用重复测量设计的方差分析，组间比较采用成组t检验，男女构成情况比较采用Fisher确切概率法，P0.05为差异有统计学意义。,Company Name,结 果,Company Name,（1）一般情况和术中情况,Com

26、pany Name,（2）MAP和HR,图1 两组患者MAP变化情况,图2 两组患者HR变化情况,Company Name,（2）血气分析（PaO2、a/A比值）,图 3、4 两组患者PaO2、a/A比值变化情况（与T0比较，* P0.01；与N组比较，# P0.01）,Company Name,（2）血气分析（PA-aDO2、RI）,图 5、6 两组患者PA-aO2、RI变化情况（与T0比较，* P0.01；与N组比较，# P0.01）,Company Name,（2）血气分析（PaCO2、Hb浓度）,图 7 两组患者PaCO2变化情况,图 8 两组患者Hb浓度变化情况,Company Na

27、me,（3）血浆MDA浓度,图 9 两组患者血浆MDA浓度变化情况（与T0比较，* P0.01；与N组比较，# P0.01）,Company Name,（4）血清IL-6、IL-8浓度,图 10、11 两组患者血清IL-6、8浓度变化情况（与T0比较，* P0.01；与N组比较，# P0.01）,Company Name,（5）血浆NO、血清ET-1浓度及NO/ET-1比值,图 11、12、13 两组患者血浆NO、血清ET-1浓度及NO/ET-1比值变化情况（与T0比较，* P0.01；与N组比较，# P0.01）,Company Name,Company Name,试验二：患者一般资料,研究对象：单侧胫腓骨或踝部骨折钢板内固定术、膝关节置换术和外侧副韧带损伤修复术患者。 纳入及排除标准：同第一部分试验。 本研究采用5min*3次的无创性肢体缺血预处理方式。,Comp