医学免疫学课件：第九章氨基酸代谢2015秋

1、Welcome,The future medical specialists!,第九章 氨基酸代谢(Metabolism of Amino Acids),Email: QQ: 867517771 Office: S2406 Research interest: Neurobiology,医学院生物化学教研室李自成,课前预习和课后总结,What is it? Whats the use of it? How to transform?,代谢,与疾病的关系,蛋白质代谢,去路,来源,（基因信息的传递）,氨基酸,第九章 氨基酸代谢(Metabolism of Amino Acids),What is

2、it? Whats the use of it? How to transform?,What is it?,蛋白质的营养作用Nutritional Function of Protein,Whats the use of it?,一、 体内蛋白质具有多方面的重要功能,（一）蛋白质维持细胞组织的生长、更新和修补,（二）蛋白质参与体内多种重要的生理活动,催化（酶）、免疫（抗原及抗体）、运动（肌肉）、物质转运（载体）、凝血（凝血系统）等。,每克蛋白质在体内氧化分解可释放17.19kJ (4.1 kcal)的能量，人体每日18%能量由蛋白质提供。,（三）蛋白质可作为能源物质氧化供能,二、体内蛋白质的

3、代谢状况用氮平衡描述,氮平衡(nitrogen balance) 摄入食物的含氮量与排泄物（尿与粪）中含氮量之间的关系。,氮总平衡：摄入氮 = 排出氮（正常成人）,氮正平衡：摄入氮 排出氮（儿童、孕妇等）,氮负平衡：摄入氮 排出氮（饥饿、消耗性疾病患者）,蛋白质的生理需要量 成人每日蛋白质最低生理需要量为30g50g，我国营养学会推荐成人每日蛋白质需要量为80g。美国食物与营养委员会推荐需要量为0.8g/kg体重.,氮平衡的意义 可以反映体内蛋白质代谢的概况。,三、营养必需氨基酸决定蛋白质的营养价值,How to transform?,特殊代谢,去路,氨基酸代谢,来源,体内蛋白质分解：两条降解

4、途径,食物性来源：消化、吸收,氨基酸代谢库,其他物质转变而来：非EAA合成,一、外源性蛋白质消化和吸收,蛋白质在胃和肠道被消化被成氨基酸和寡肽,蛋白质消化的生理意义,由大分子转变为小分子，便于吸收。 消除种属特异性和抗原性，防止过敏、毒性反应。,1. 蛋白质胃中被不完全消化,（1）最适 pH 1.5 2.5 （2）水解芳香族氨基酸及亮氨酸的羧基端产物,主要为多肽及少量氨基酸。,2. 蛋白质在小肠被水解成氨基酸和小肽 小肠是蛋白质消化的主要部位, 小肠腔胰液蛋白酶消化蛋白质产生寡肽和少量氨基酸,胰液中的蛋白酶是消化蛋白质的主要酶，最适pH为7.0左右，包括内肽酶和外肽酶，均以酶原方式分泌，以一定

5、方式激活，各有专一性。,内肽酶(endopeptidase) 水解蛋白质肽链内部的一些肽键，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶。,外肽酶(exopeptidase) 自肽链的末段开始每次水解一个氨基酸残基，如羧基肽酶(A、B)、氨基肽酶。,急性胰腺炎,胰蛋白酶属于蛋白质水解酶，选择性水解由赖氨酸或精氨酸的羧基所构成的肽链 ，引起胰腺组织自我消化。,发病机制之一,病因,胰蛋白酶激活,胰酶活化释放,淀粉酶,舒缓素,弹力蛋白酶,脂肪酶,磷脂酶A,卵磷脂,溶血,卵磷脂,血尿酶增加,血管损害 出血、扩张 休克、疼痛,胰腺坏死 溶血 腹膜炎,脂肪坏死,多脏器损害,发病机制之二,乌司他丁（ulinastati

6、n）,Aprotinin (Trasylol)抑肽酶,胰蛋白酶抑制剂治疗急性胰腺炎,（二）氨基酸、寡肽和二肽的吸收,吸收部位：主要在小肠粘膜细胞 吸收形式：氨基酸、寡肽、二肽 吸收机制：耗能的主动吸收过程,2.-谷氨酰基循环,1.氨基酸吸收载体,氨基酸吸收机制,1.氨基酸吸收载体,载体蛋白与氨基酸、Na+组成三联体，由ATP供能将氨基酸、Na+转入细胞内，Na+再由钠泵排出细胞。,七种转运蛋白 （transporter）,中性氨基酸载体 碱性氨基酸载体 酸性氨基酸载体 亚氨基酸与甘氨酸载体 -氨基酸转运蛋白 二肽、三肽转运蛋白,小肠腔,刷状缘,Na+ pump,2.-谷氨酰基循环对氨基酸的转运

7、作用,-谷氨酰基循环(-glutamyl cycle)过程：,谷胱甘肽对氨基酸的转运 谷胱甘肽再合成,半胱氨酰甘氨酸 (Cys-Gly),细胞外,-谷 氨酰 基转 移酶,细胞膜,谷胱甘肽 GSH,细胞内,-谷氨酰基循环过程,氨基酸,小肠粘膜细胞的消化酶水解寡肽为氨基酸,主要是寡肽酶(oligopeptidase)的作用，例如氨基肽酶(aminopeptidase)及二肽酶(dipeptidase)等， 最终产生氨基酸。,在小肠粘膜细胞中进行,（三）未被吸收的蛋白质在肠道细菌作用下发生腐败作用,在消化过程中，有一小部分蛋白质未被消化或虽经消化、但未被吸收的消化产物在大肠杆菌作用下发生分解。,腐败

8、作用的产物大多有害，如胺、氨、苯酚、吲哚等；也可产生少量的脂肪酸及维生素等可被机体利用的物质。,蛋白质的腐败作用(putrefaction),1肠道细菌使氨基酸脱羧基产生胺类,组氨酸,组胺,假神经递质(false neurotransmitter),某些物质结构与神经递质结构相似，可取代正常神经递质从而影响脑功能，称假神经递质。,-羟酪胺和苯乙醇胺结构类似儿茶酚胺，它们可取代儿茶酚胺与脑细胞相应受体结合，但不能传递神经冲动，使大脑功能异常抑制。,2在肠道细菌作用下氨基酸脱氨基生成氨,3腐败作用产生其它有害物质,除了胺类和氨以外，通过腐败作用还可产生一些其它有害物质，例如苯酚、吲哚、甲基吲哚及硫

9、化氢等。大部分排泄，少量重吸收入肝转化解毒。,二、体内蛋白质分解生成氨基酸,真核细胞内有两条主要的蛋白质的降解途径,1ATP-非依赖的降解途径,2ATP-依赖的降解途径,不依赖ATP 利用溶酶体中的组织蛋白酶(cathepsin)降解外源性蛋白、膜蛋白和长寿命的细胞内蛋白,1外在和长寿蛋白质在溶酶体通过ATP-非依赖途径降解,2异常和短寿蛋白质在蛋白酶体通过需要ATP的泛素途径降解,依赖ATP、蛋白酶体和泛素 降解异常蛋白和短寿命蛋白,泛素(ubiquitin),蛋白酶体,（1）泛素化使蛋白质贴上了被降解的标签,泛素与选择性被降解蛋白质形成共价连接，并使其激活。,（2）泛素化的蛋白质在蛋白酶体

10、降解,泛素介导的蛋白质降解过程,蛋白酶体对泛素化蛋白质的降解。,如基因表达、细胞增殖、炎症反应、诱发癌瘤（促进抑癌蛋白P53降解）、引起神经退行性疾病等。,体内蛋白质降解参与多种生理、病理调节作用,2004年诺贝尔化学奖得主,三、体内合成非必需氨基酸,氨基酸代谢库(metabolic pool),食物蛋白经消化吸收的氨基酸（外源性氨基酸）与体内组织蛋白降解产生的氨基酸（内源性氨基酸）混在一起，分布于体内各处参与代谢，称为氨基酸代谢库。,三、外源性氨基酸和内源性氨基酸组成氨基酸代谢库,脱氨基 脱羧基 代谢转换,脱氨基,定义： 指氨基酸脱去氨基生成相应-酮酸的过程。,脱氨基方式,转氨基作用 氧化脱

11、氨基 联合脱氨基,转氨基和氧化脱氨基偶联 转氨基和嘌呤核苷酸循环偶联,一、转氨基作用,转氨基作用（transamination）： 在转氨酶(transaminase)的作用下，某一氨基酸去掉-氨基生成相应的-酮酸，而另一种-酮酸得到此氨基生成相应的氨基酸的过程。,（一）待分解的氨基酸经转氨酶作用移去-氨基,反应式,大多数氨基酸可参与转氨基作用，但赖氨酸、苏氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸除外。,体内存在多种转氨酶，不同氨基酸与-酮酸之间的转氨基作用只能由专一的转氨酶催化。 体内有两种重要的转氨酶:,一种是谷丙转氨酶 另一种是丙草转氨酶,丙氨酸 - 酮戊二酸 丙酮酸 谷氨酸,ALT,GPT,天冬氨酸 -

12、 酮戊二酸 草酰乙酸 谷氨酸,AST,GOT,转氨酶,正常人各组织GOT及GPT活性 (单位/克湿组织),血清转氨酶活性，临床上可作为疾病诊断和预后的指标之一。,（二）所有的转氨酶均有相同的辅基和相同 的作用机制,转氨酶的辅酶是磷酸吡哆醛,转氨基作用不仅是体内多数氨基酸脱氨基的重要方式，也是机体合成非必需氨基酸的重要途径。,通过此种方式并未产生游离的氨。,转氨基作用的生理意义,存在于肝、脑、肾中 辅酶为 NAD+ 或NADP+ GTP、ATP为其抑制剂 GDP、ADP为其激活剂,催化酶： L-谷氨酸脱氢酶,L-谷氨酸,NH3,-酮戊二酸,NAD(P)+,NAD(P)H+H+,H2O,（glut

13、amate dehydrogenase）,二、氧化脱氨基作用,（1）在肝内谷氨酸脱氢酶催化-谷氨酸脱去氨基,（2）氨基酸氧化酶也可以从-氨基酸中去除氨基,O2 + FMNH2,L-氨基酸氧化酶，属于黄酶类，存在于哺乳类动物的肝和肾组织内。,两种脱氨基方式的联合作用，使氨基酸脱下-氨基生成-酮酸的过程， 如转氨作用和谷氨酸脱氢作用的结合。,定义,三、联合脱氨基作用,类型,转氨基偶联氧化脱氨基作用,转氨基偶联嘌呤核苷酸循环,（1）转氨基偶联氧化脱氨基作用,H2O+NAD+,转氨酶,此种方式既是氨基酸脱氨基的主要方式，也是体内合成非必需氨基酸的主要方式。 主要在肝、肾组织进行。,（2）转氨基偶联嘌呤

14、核苷酸循环脱去氨基,此种方式主要在肌肉组织进行。,苹果酸,腺苷酸 代琥珀酸,次黄嘌呤 核苷酸 (IMP),腺苷酸代琥 珀酸合成酶,？,氨基酸碳链骨架可进行转换或分解,氨基酸脱氨基后生成的-酮酸(-keto acid）主要有三条代谢去路。,（一）-酮酸可彻底氧化分解并提供能量,（二）-酮酸经氨基化生成营养非必需氨基酸,（三）-酮酸可转变成糖及脂类化合物,（一）-酮酸可彻底氧化分解并氧化供能,-酮酸在体内可通过TAC 和氧化磷酸化彻底氧化为H2O和CO2，同时生成ATP。,（二）-酮酸（-ketoacid）经氨基化生成非必需氨基酸,谷氨酸脱氢酶,（三）-酮酸可转变成糖及脂类,-酮酸可转变成糖,-酮

15、酸可转变成脂类,乙酰辅酶A的来源和去路,一本落色书,综上可见，氨基酸代谢与糖和脂肪代谢密切相关。,第四节氨 的 代 谢,The Metabolism of Ammonia,一、体内氨的来源,（一）体内氨有3个主要来源,1. 氨基酸脱氨基作用和胺类的分解均可以产生氨,2. 肠道细菌腐败作用产生氨,3. 肾小管上皮细胞分泌的氨主要来自谷氨酰胺,（二）氨中毒是致命的,氨是机体正常代谢产物，具有毒性。 体内的氨主要在肝合成尿素(urea)而解毒。 正常人血氨浓度一般不超过60 mol/L。,二、氨在血液中的运输,1、氨以丙氨酸形式转运,2、氨以谷氨酰胺形式转运,反应过程,丙氨酸-葡萄糖循环(alani

16、ne-glucose cycle),（一）丙氨酸-葡萄糖循环将氨从肌肉运输到肝,(二）谷氨酰胺是氨的另一种运输形式,反应过程,在脑、肌肉合成谷氨酰胺，运输到肝和肾后再分解为氨和谷氨酸，从而进行解毒。,天冬酰胺酶：治疗白血病的靶点,Protein,三、氨在肝合成尿素是氨的主要去路, 在肝内合成尿素，这是最主要的去路, 合成非必需氨基酸及其它含氮化合物, 合成谷氨酰胺, 肾小管泌氨,分泌的NH3在酸性条件下生成NH4+，随尿排出。,体内氨的去路：,（一）在肝进行的鸟氨酸循环合成尿素,主要在肝细胞的线粒体及胞液中,尿素生成的过程由Hans Krebs 和Kurt Henseleit 提出，称为鸟氨酸

17、循环(orinithine cycle)，又称尿素循环(urea cycle)或Krebs- Henseleit循环。,反应在线粒体中进行,1. CO2、氨和ATP缩合形成氨基甲酰磷酸,鸟氨酸氨基甲酰转移酶,H3PO4,+,氨基甲酰磷酸,2氨基甲酰磷酸与鸟氨酸反应生成瓜氨酸,3. 瓜氨酸与天冬氨酸反应生成精氨酸代琥珀酸,反应在胞液中进行。,+,天冬氨酸,精氨酸代琥珀酸,精氨酸,延胡索酸,精氨酸代琥珀酸裂解酶,精氨酸代琥珀酸,4. 精氨酸代琥珀酸裂解成精氨酸和延胡索酸,反应在胞液中进行。,5. 精氨酸裂解释放出尿素并再形成鸟氨酸,鸟氨酸循环,线粒体,胞 液,目 录,反应小结,原料：2 分子氨，一

18、个来自于游离氨，另一个来自天冬氨酸。 过程：先在线粒体中进行，再在胞液中进行。 耗能：3 个ATP，4 个高能磷酸键。,（二）尿素合成受膳食蛋白质和两个限速酶活性的调节,1. 高蛋白质膳食促进尿素合成,2. N-乙酰谷氨酸别位激活氨基甲酰磷酸合酶启动尿素合成,3. 精氨酸代琥珀酸合酶活性促进尿素合成,AGA、精氨酸为其激活剂,（三）尿素合成障碍引起高血氨症和氨中毒,1.肝功能严重损伤。,2.鸟氨酸循环任何一个合成酶遗传缺陷。,血氨浓度升高称高氨血症 ( hyperammonemia)。,肝性脑昏迷,喜剧演员傅彪,TAC ,脑供能不足,脑内-酮戊二酸,肝性脑昏迷的可能机制,能量代谢障碍 神经递质

19、代谢紊乱 脑水肿,针对氨代谢的肝性脑病治疗措施,减少肠内氮源性毒物的生成与吸收 促进体内氨的代谢 调节神经递质 补充能量,氨有毒性，NH3 比 NH4+易吸收，降低肠道 pH，可减少 NH3 的吸收，这是酸性灌肠的依据。,个别氨基酸代谢,Individual Pathway of Amino Acids,一、某些氨基酸代谢产生特殊的产物,1. 氨基酸的脱羧基(decarboxylation)产生特殊的胺类 化合物,2. 谷氨酸脱羧酶催化谷氨酸脱羧生成-氨基丁酸,GABA是抑制性神经递质，其作用是抑制突触传导 。,-氨基丁酸 (-aminobutyric acid, GABA),3. 组氨酸经组

20、氨酸脱羧酶催化脱羧生成组胺,组胺是强烈的血管舒张剂，可增加毛细血管的通透性，还可刺激胃蛋白酶及胃酸的分泌。,组胺 (histamine),4. 色氨酸经5-羟色氨酸生成5-羟色胺,5-HT在脑内作为神经递质，起抑制作用；在外周组织有收缩血管的作用。,5-羟色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT),Shasha Zhang, Yan Liu, and Yi Rao. Serotonin signaling in the brain of adult female mice is required for sexual preference. PNAS. May 28, 201

21、3;,Liu Y, Jiang Y, Si Y, Kim JY, Chen ZF, Rao Y. Molecular regulation of sexual preference revealed by genetic studies of 5-HT in the brains of male mice. Nature. 2011 Apr 7;472(7341):95-9.,饶毅，博士、北大生命科学学院院长、北京生命科学研究所资深研究员、学术副所长，美国西北大学神经内科学Elsa Swanson讲席教授、Feinberg临床神经科学研究所研究主任。2007年饶毅任北京大学生命科学学院院长，2

22、013年9月卸任,5. 某些氨基酸在体内经脱羧作用可产生多胺类物质,L 鸟氨酸,腐胺,S-腺苷甲硫氨酸 (SAM ),脱羧基SAM,鸟氨酸脱羧酶,CO2,SAM脱羧酶,CO2,精脒 (spermidine),丙胺转移酶,5-甲基-硫-腺苷,精胺 (spermine),多胺(polyamines)是调节细胞生长的重要物质。在生长旺盛的组织（如胚胎、再生肝、肿瘤组织）含量较高，其限速酶鸟氨酸脱羧酶活性较强。,Frank Madeo,一碳单位代谢（Metabolism of One Carbon Unit）,定义,某些氨基酸代谢过程中产生的只含有一个碳原子的基团，称为一碳单位(one carbon

23、unit)。,甲基 (methyl),-CH3,甲烯基 (methylene),-CH2-,甲炔基 (methenyl),-CH=,甲酰基 (formyl),-CHO,亚胺甲基 (formimino),-CH=NH,种类,一碳单位是甘氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、色氨酸 和组氨酸的特殊产物,（假死猪肝色）,FH4的生成,四氢叶酸是一碳单位的载体,FH4携带一碳单位的形式,（一碳单位通常是结合在FH4分子的N5、N10位上）,N5CH3FH4,N5、N10CH2FH4,N5、N10=CHFH4,N10CHOFH4,N5CH=NHFH4,一碳单位的互相转变,N10CHOFH4,N5, N10=CHFH4

24、,N5, N10CH2FH4,N5CH3FH4,N5CH=NHFH4,H+,H2O,NADPH+H+,NADP+,NADH+H+,NAD+,NH3,4一碳单位的主要功能是参与嘌呤、嘧啶的合成,作为合成嘌呤和嘧啶的原料 把氨基酸代谢和核酸代谢联系起来,细菌：对氨基苯甲酸 + 二氢蝶呤 + Glu FH2,一碳单位与抗菌药物,二氢叶酸合成酶,一碳单位与抗肿瘤药物,（一）3种含硫氨基酸的代谢途径有联系又有差别,胱氨酸,甲硫氨酸,半胱氨酸,二、个别氨基酸有特殊的代谢途径,（1）甲硫氨酸转甲基作用与甲硫氨酸循环有关：,1. 甲硫氨酸与转甲基作用,腺苷转移酶,PPi+Pi,+,甲硫氨酸,ATP,S腺苷甲硫氨酸(SAM),甲基转移酶,RH,RHCH3,腺苷,SAM,S腺苷同型半胱氨酸,同型半胱氨酸,SAM为体内甲基的直接供体,甲硫氨酸循环(methionine cycle),甲硫氨酸,S-腺苷同型 半胱氨酸,S-腺苷甲硫氨酸,同型半胱氨酸,FH4,N5CH3FH4,N5CH3FH4 转甲基酶,(VitB12),H2O,腺苷,RH,ATP,PPi+Pi,高同型半胱氨酸血症：动脉粥样硬化和冠心病,修饰DNA的结构而控制基因表达 修饰非营养物质而使之失活 合成反应中通过加甲基而生成胆碱、肌酸、肉碱以及肾上腺素等生