医学免疫学课件：2015秋细胞免疫应答

1、T cell-mediated immune responses,.,Deptertment of medical Microbiology and Immunology,Medical Immunology,韩莉教授 20015. 10,第十章 细胞免疫应答,CONTENT,KEY TERMS,免疫应答 细胞免疫应答 T细胞活化的双信 CD8+CTL 直接激活机制 CD8+CTL 间接激活机制 CTL介导的细胞毒效应 细胞免疫应答生物学作用,免疫应答概念、基本过程、类型、特点 T细胞对抗原的识别 T细胞的活化、增殖 与分化 T细胞介导的特异性免疫效应 细胞免疫应答的生物学意义,* 免疫应答(

2、immune response),机体受抗原刺激后,免疫细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。,免疫应答的基本过程可以据其特点分为三个阶段 识别（感应）阶段 活化（增殖分化）阶段 效应阶段,抗原刺激机体免疫应答的基本过程,免疫应答,固有免疫应答,适应性免疫应答,细胞免疫应答,体液免疫应答,* 免疫应答类型,生理性免疫应答 对非己抗原 正应答(排斥异己) 对自身抗原 负应答（保护自身） 病理性免疫应答 正应答过强超敏反应 正应答过弱免疫功能低下或缺陷 负应答终止自身免疫病,第十章 T细胞介导的细胞免疫应答,细胞免疫应答是初始T细胞接受抗原刺激，活化、增

3、殖、分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。,T细胞识别抗原的特点,TCR识别Ag肽具有MHC限制性,T细胞进行Ag识别的地点在二级淋巴器官,一、T细胞对Ag的识别,CDR3识别Ag的T表位,1. T细胞进行抗原识别的部位,在血液中,在组织粘膜中,经血流转运,经淋巴管引流,脾脏,淋巴结,Ag,皮质区,红髓,髓质区,副皮质区,白髓 小动脉周围淋巴鞘,病原生物入侵的部位并非免疫免疫应答开始的部位 T细胞对抗原进行识别的部位 即免疫应答的场所 在二级淋巴器官,2. TCR的MHC限制性识别,锚定位,锚定残基,MHC,TCR,3. CDR3识别Ag的T表位,活化的双信号 细胞因子的作用,二、T细胞的活化、

4、增殖、分化,Ag,1,2,CR,（一） T细胞活化及双信号要求,CM在T细胞活化中的作用,细胞因子促进T细胞充分活化,活化的APC分泌IL-12、IL-6和T细胞分泌的IL-2、IL-12等对T细胞激活发挥重要作用。,1.细胞因子参与增殖、分化 2.效应T细胞的形成 （1）CD4+T细胞的增殖、分化 （2）CD8+T细胞的增殖、分化 （3）记忆性T细胞分化,（二）T细胞增殖和分化,细胞因子参与T细胞的增殖和分化,1. CD4+T细胞的增殖、分化,Th细胞非依赖性（直接活化） 病毒感染的APC直接激活CD8T细胞，无Th细胞辅助。 Th细胞依赖性（间接活化） * APC表面同时表达抗原肽/MHC

5、I类、抗原肽/MHCII类分子复合物，向CD4和CD8T细胞递呈抗原； * CD4+T细胞和CD8+T细胞识别同一APC所递呈的特异性抗原； * CD4+T细胞提供IL-2或刺激APC表达协同刺激分子，辅助CD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞。,2. CD8+T细胞的活化增殖和分化,CD8+CTL 直接激活机制 （无需Th细胞辅助）,病毒感染的APC在通过其MHC分子结合抗原肽的基础上，持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活CD8T并使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。,CD8+CTL 间接激活机制 （Th细胞辅助）,信号1作用使得CD8T细胞表达IL-2R

6、,在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。,活化Th细胞表达CD40L与APC的CD40结合，活化APC，表达共刺激分子，向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。,CD8+CTL 间接激活机制 （Th细胞辅助）,T 细胞若要活化，必须接受双信号。 第一信号双识别，二四一八应配套。 第二信号有三对，二八妙龄最重要， 缺少细胞会失能。因子作用少不了。,T细胞活化条件 (小口诀),3. 记忆性T细胞的形成,CTLA-4与CD28具有高度同源性，但其亲和力比CD28高20倍 CTLA-4与B7结合后启动抑制信号，从而抑制特异性T细胞过度扩增,4. T细胞活化增殖的调控 （C

7、TLA4途径）,T细胞活化增殖的调控 （AICD途径）,（三）T细胞分化为效应细胞,效应细胞的特点： 表达FasL，可介导细胞凋亡； 缺乏初始T细胞所表达的L-选择素；但表达整合素，有利于细胞的粘附； 高表达CD2、LFA-1，可增强其与靶细胞结合的亲和力； 不表达CD45RA，使效应T细胞对低剂量抗原更为敏感； 效应细胞杀伤靶细胞无需共刺激分子参与,CTL介导的细胞毒效应 Th1细胞介导的细胞免疫效应 细胞免疫的生物学意义,(四) T细胞介导的特异性免疫效应,1. CD8+CTL介导的细胞毒效应 2. CD4+Th1细胞介导的DTH 3. CD4+Th2细胞辅助B细胞产生抗体,效应性T细胞的

8、作用,1. CTL介导的细胞毒效应,CTL主要杀伤胞内寄生病原体（病毒、某些胞内寄生菌等）的宿主细胞、肿瘤细胞等。 CTL多为CD8+T细胞，可识别MHC-类分子递呈的抗原； 约10%的CTL为CD4+T细胞，可识别MHC-类分子递呈的抗原。,CD8+CTL杀伤性T细胞的产生过程,包括,效-靶细胞结合 CTL的极化 致死性攻击 CTL主要通过两条 途径杀伤靶细胞： 穿孔素/颗粒酶途径 TNF与FasL途径,CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道,（G=T细胞颗粒，Go=高尔基体，M=线粒体，N=核）,可溶性肿瘤或病毒抗原 APC摄取处理提呈,CTL pTCR识别抗原肽-MHC-I类分子复合物,A

9、PC/CTL粘附分子作用,CD4+Th细胞活化,CD8T细胞活化增殖分化为效应CTL,脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶,FasL/Fas,靶细胞死亡,活化信号,活化信号,2,1,分泌细胞因子,+ 靶细胞,或促进APC表达共刺激分子,CD8+T细胞介导的细胞免疫应答过程,2. Th1细胞介导的细胞免疫效应,活化的Th1细胞对T细胞的作用,巨噬细胞活化,活化的巨噬细胞应答,B7等共刺激分子表达增加,分泌细胞因子如TNF、IL-1和IL-12,MHC分子表达增加,杀灭吞噬的微生物,活化的Th1细胞对巨噬细胞的作用,CD4+ Th1 Cells & 肉芽肿 Granulomas,CD4+Th1细胞辅助B细胞产

10、生抗体,活性封闭,没有Th 细胞的帮助,第1信号,B,IFN- , IL-4, IL-5,第2信号,Th,B,第1信号,CD40 CD40L,* Th1细胞对巨噬细胞的作用 释放多种细胞因子 清除无杀菌能力的慢性感染的巨噬细胞 激活巨噬细胞： IFN-、CD40L 诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1 * Th1细胞对T细胞的作用 产生IL-2，促进Th1和CTL增殖，放大免疫效应。 * Th1对中性粒细胞的作用 产生LT和TNF-a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用 *Th1辅助B细胞产生具有调理作用的抗体 *其他：慢性肉芽肿,Th1细胞介导的免疫效应,（五）细胞免疫应答的生物学意义,抗感染：针对胞内寄生的病原体，包括细菌、病毒、真菌