第七章药物制剂.ppt

1、药品生产企业根据生产计划，对企业的生产活动进行计划、组织、实施、协调和控制。 生产计划就是从社会需要和生产可能出发， 在充分发掘和利用内部生产潜力的基础上，正 确地确定生产量的指标。,制剂生产工程,制剂生产工程是指把制剂单元操作有机地组成生产线，有计划、有组织地将原料加工成合格的制剂产品的技术实施过程。 结合生产实际介绍生产计划、生产组织、生产过程及过程中问题的处理和生产效益分析。,生产计划就是从社会需要和生产可能出发， 在充分发掘和利用内部生产潜力的基础上，正 确地确定生产量的指标。 生产计划的管理包括： 计划的编制 计划的执行 计划的控制和调整,生产计划,一、生产计划的内容 生产计划的主要

2、指标有： 品种指标是指企业在计划期内规定生产的药品品种及各种规格。它反映了企业在品种方面满足市场和医疗需求的状况。 质量指标是指企业在计划期内所生产的产品的质量要求。它不但反映了企业的生产技术和经营管理的水平，也反映了企业对患者负责的态度问题。 产量指标是指企业在计划期内产出的符合质量标准的产品数量。它反映企业生产经营活动有效成果的数量和规模。 产值指标是指用货币表示的产品产量指标。它反映企业在计划期内生产发展的总规模和总水平，它是以国家制定的不变价计算的商品产值。,二、生产计划指标的制定 企业生产以市场为导向，所以，生产计划的 制定要与销售计划结合起来。 生产计划指标的确定一般包括以下几个步

3、骤： 调查研究，摸清企业生产的外部条件 企业内部各种生产条件的分析 试算平衡，确定生产计划指标,三、生产作业计划的编制 （一）生产作业计划工作的内容 制定期量标准； 编制生产作业计划； 组织生产前的准备工作； 生产作业统计核算工作； 在制品、半成品管理工作； 生产调度工作。,（二）制剂生产作业计划的编制 1制颗粒 颗粒锅数 批号数量 2压片 3包衣 4包装 5生产计划 （三）生产指令,一、生产准备 人员 物料 设施及设备 场地 文件,生产准备和组织,二、劳动组织 （一）组织形式,（二）劳动定额 1劳动定额的作用 劳动定额是在一定的生产技术和合理的劳动组织条件下，为生产一定的产品或完成一定的工作

4、所规定的必要劳动量的标准。 工时定额是指为完成某件产品或某道工序所必须消耗的工时。 产量定额是指在单位时间内应当完成的产品数量。,2劳动定额的制定 劳动定额的水平必须先进合理，也就是在正常的生产条件下大多数工人经过努力能够达到，部分工人可以超过，少数工人能够接近的水平。,三、岗位定员 1、定员的作用和要求 2、定员的方法 按劳动定额定员 按设备定员 按岗位定员 按比例定员,（四）生产调度 生产调度是企业生产作业计划工作的继续，是对企业日常生产活动直接进行控制和调节的管理形式，是组织实现生产作业计划的重要手段。 1、生产调度的主要工作 检查生产作业计划的执行情况和生产准备工作的进行情况，发现问题

5、及时处理。 协调企业各部门、生产各环节的进度和联系。,2、生产调度的基本要求 计划性 统一性 预见性 灵活性 3、生产调度的措施和方法 值班制度、调度报告制度等采用计算机管理。,生产过程 是指从准备生产开始，直到此产品产出的全过程。医药企业的生产过程，主要包括生产准备过程、基本生产过程、辅助生产过程、生产结束清场与清洗和生产服务过程。 一、片剂的生产过程 （一）湿法制粒后压片工艺流程 原/辅料 粉碎过筛 混合 制湿粒 干燥 整粒 总混 压片 包衣 内外包装,生产过程及过程控制,（三）生产过程 1.原、辅料粉碎、过筛 根据片剂工艺要求，一般均需对原料进行粉碎、过筛，通常能以通过80-100目筛较

6、合适。 辅料中白糖作为填充剂也需粉碎、过筛，辅料中淀粉等需过100目筛。 粉碎区300000级洁净区。 2.配料工序,3.制粒工序 湿法制粒是国内片剂制备中采用最多的制粒方法。 目前国内湿法制粒主要采用挤压过筛制粒、湿法混合制粒和流化制粒三种方法。 4.干燥工序,5.混合工序 混合主要采用三维混合机及V型混合机或其他形式的混合机，三维混合机以体积小，混合效力高，操作、清洗方便等优点而逐步广泛应用。 6.压片工序 7.包衣工序 8.包装工序,三、过程控制及管理 （一）设备运转与维护 设备编号示例： （二）中间站管理 中间站也就是物料的中转站，对于固体制剂的生产是必不可少的一个环节，能起到调节各生

7、产工序对物料需求的平衡作用。中间站必须有专人负责验收、保管原、辅料、中间体及半成品。 各工序在领取原、辅料、半成品时应仔细核对生产指令与物料的名称、代号、规格、批号、数量等是否一致。中间站还负责车间内各种周转容器及器具的管理。,（三）标准操作规程 制药企业的标准操作规程（SOP），是制药企业文件 系统的主要组成部分。企业所制定的SOP应根据本企 业药品生产实际情况，紧紧围绕GMP要求，先制定出 编制SOP的大纲。 SOP属标准类文件，每个标准文件应有统一的格式文 头。,（四）文件的执行 编制企业的基准标准是我国现行的GMP，这是 药品生产质量管理的基本准则。 （1）保持合适的培训 （2）保持文

8、件监督控制体系 （3）保持良好的文件变更系统,（五）批号管理 （1）批的概念：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。生产的每批药品均应指定生产批号。 （2）批号的编制的方法：批号的编码方式通常为：年-月-日，常用六位数字表示，前两位为年份，中间两位为月份，后两位为日期或流水号。比如：010820 （3）批号确定的原则：无菌制品 大小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所身产的均质产品为一批。非无菌制品 固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。,一、生产安全 实现安全生产的最基本的条件，就是保证人和机器设

9、备在生产中的安全。 1.安全制度 主要的安全制度有：安全机构和安全网制度；安全教育制度；安全检查制度；安全措施管理制度；事故管理制度；动火制度；劳动防护用品管理制度；登高作业安全制度；受压容器安全制度；尘毒岗位安全制度。 2.安全教育及培训,生产安全和劳动保护,3.安全措施 （1）防火防爆 （2）防止产生静电 （3）其他 4.安全检查 5.事故处理,二、劳动保护 1.防尘 2.防毒 3.防噪声 4.防辐射 5.防暑,一、质量问题 (一)片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法 1.松片 片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加 压即碎裂。 可能发生的问题：药物粉碎度不够；黏合剂或湿润剂

10、 量不足或选择不当；颗粒含水量太少；药物本身的性 质；颗粒的流过性；刮粒器堵塞；压力过小。 解决办法：药物粉碎过100目筛；选用适当黏合剂或增 加用量；干燥过程控制颗粒的含水量；增加润滑剂的 用量；调节压力，检查冲模是否配套完好。,生产过程中常见问题和处理方法,2.裂片 片剂受到振动或经放置时裂开的称为裂片。 可能发生的问题：药物本身弹性较强、纤维性药物或 因含油类成分较多；黏合剂或润湿剂不当；颗粒太 干；结晶形药物，未经过充分粉碎；细粉过多、润滑 剂过量；压力太大；压片室温度的问题。 解决办法：加入糖粉以减少纤维弹性，加强黏合作用 或增加油类药物的吸收剂，充分混匀后压片；选用合 适的黏合剂或

11、润滑剂；充分粉碎；筛去部分细粉或适 当减少润滑剂用量；调节压力；调节空调系统。,3.粘冲与吊冲 压片时，片剂表面细粉被冲头和中模黏附，致使片 面不光、不平有凹痕，刻字冲头更易发生粘冲现象。 可能发生的问题：颗粒含水量过多、含有引湿性易受 潮的药物、操作室温度与湿度过高；润滑剂用量过少 或混合不均、细粉过多；冲头表面不干净，有防锈油 或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字冲头刻字太深有棱 角；冲头与模配合太紧造成吊冲。 解决办法：注意适当干燥、降低操作室温度、湿度， 避免引起湿性药物受潮；适当增加润滑剂用量或充分 混合；冲头从擦净、调换不和规格的冲模或用微量液 体石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑；加强冲模

12、配套 检查，防止吊冲。,4.片重差异超限 指片重差异超过药典规定的限度。 可能发生的问题：颗粒粗细分布不匀，压片时颗粒流速 不同，致使填入模孔内的颗粒粗细不均匀，如粗颗粒量 多则片轻，细颗粒量多则片重；细粉黏附冲头而造成吊 冲；颗粒流动性不好；加料斗被堵塞；冲头与模孔吻合 性不好；车速太快，填充量不足；调料不一。 解决办法：将颗粒混匀或筛去过多细粉；拆下冲模，擦 净下冲和模孔；重新制粒或改善颗粒流动性；疏通加料 斗、保持压片环境干燥；控制车速和使下冲长短一致， 分配器安装到位。,5.崩解延缓 片剂不能在规定的时限内完成崩解影响药物的溶出、吸 收和发挥疗效。 （1）片剂孔隙状态的影响 原辅料的可

13、压性 颗粒的硬度 压片力 润滑剂与表面活 性剂 （2）其他辅料的影响 黏合剂 黏合力越大，片剂崩解时间越长 崩解剂 （3）片剂贮存条件的影响 片剂经过储存后，崩解时间往往延长，这主要和环境 的温度和湿度有关，亦即片剂缓缓地吸湿，使崩解剂无 法发挥其崩解作用，片剂的崩解因此而变得比较迟缓。,6溶出超限 片剂在规定的时间内未能溶出规定量的药物，即为 溶出超限或称为溶出度不合格。 （1）研磨混合物 （2）制成固体分散体 （3）载体吸附,7片剂含量不均匀 造成片重差异过大的因素，皆可造成片剂中药物含量的 不均匀。对于小剂量的药物来说，混合不均匀和可溶性 成分迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要原因。

14、（1）混合不均匀： 主药量和辅料量相差悬殊 主药粒子大小与辅料相差悬殊 粒子的形态比较复杂或者表面粗糙 小剂量的药物分散的时候 (2)可溶性成分在颗粒之间迁移,8花斑与印斑 片剂表面有色泽深浅不同的斑点，造成外观不合格。 可能发生的问题：黏合剂用量过多、颗粒过于坚硬、 含糖类品种中糖粉熔化或有色片剂的颗粒因着色不 匀、干湿不匀、松紧不匀或润滑剂未充分混匀，可造 成印斑；复方片剂中原辅料深浅不一；压片时油污由 上冲落入颗粒中产生油斑；压过有色品种。 解决办法：改进制粒工艺使颗粒胶松，有色片剂可 采用适当方法使着色均匀后制粒，值得的颗粒粗细均 匀，松紧适宜，润滑剂应先按要求过细筛，然后与颗 粒充分

15、混匀；制粒前先将原料磨细，颗粒应均匀才能 压片，压片时发现花斑应返工处理；清除油污，并在 上冲套上橡皮圈防止油污落入；清洗彻底。,9其他问题 (1)叠片 指两片叠在一起，由于粘冲或上冲卷边等原因致使片 剂黏在上冲，此时颗粒填入模孔中又重复压一次成叠片 或者下冲上升位置太低，不能及时将片剂顶出，而同时 又将颗粒加入模孔内重复加压而成。压成叠片使压片机 易受损伤，应解决粘冲问题与冲头配套、改进装冲模的 精确性、排除压片机故障。 (2)爆冲 冲头爆裂缺角，金属屑可能嵌入片剂中。由于冲头热 处理不当，本身有损伤裂横未经仔细检查，经不起加压 或压片机压力过大，以及压制结晶性药物时可造成暴 冲。应改进冲头

16、冲头热处理方法、加强检查冲模质量、 调整压力、注意片剂外观检查。如发现爆冲，应立即查 找碎片并找出原因加以克服。,（二）片剂包衣过程中可能发生的问题及解决方法 1.起泡 原因是固化条件不当，干燥速度过快，应掌握 成膜条件和适宜的干燥速度。 2.皱皮 片剂表面与包衣材料理化性质影响黏附，两次 包衣间加料时间间隔过短，喷液量过多。应掌握包衣 材料的特性，调节间隔时间，适当降低包衣液的浓 度，减少喷液量。 3.色泽不均 色素与衣料未充分混合均匀，或包衣处方 中增塑剂、色素及其他用量不当，在干燥时溶媒将可 溶性的物料带到衣膜表面。 4.衣膜强度不够 包衣材料配比不当，衣层与药物黏合 强度低，衣层厚度不

17、够。改变衣膜配方，增加包衣层 厚度。,（三）胶囊剂 1.溶出度不合格 原料或辅料生产厂商工艺的变异，改变 原料或辅料供应商后影响原处方的溶出度。 2.装量差异超限 流动性差，颗粒粗细不均匀，应保证颗 粒粗细较均匀，减少细粉，增加流动性。加强颗粒填充 过程过程中的称量检查，可每15分钟称量一次。 3.吸潮 导致水分不合格。降低胶囊填充、存放间的湿 度，某些吸湿性较强的品种适用铝塑包装后，在湿度较 大的环境中易造成水分不合格。可改用铝-铝包装，提高 气密性。 4.抗生素类效价下降 抗生素类使用湿法制粒，干燥过程 加热易引起药物效价下降，应采用干法制粒。,一、制剂生产中的“三废” （1）废气 制剂生

18、产中的废气主要是含尘废气。废气来源于固体制剂生产中的粉碎、过筛、压片等工序。 （2）废水 主要是生产设备和包装容器的洗涤水，生产场地的地面清洁废水以及冷却水等。 （3）固体废物 来源于生产过程的废料，如破损的玻瓶、裁切后的PVC板边角料，废包装材料，报废的药品以及某些剂型生产中产生的废活性炭等。,三废治理和综合利用,二、制剂生产的“三废”防治 （1）废气 利用多孔过滤介质（除尘机）分离捕集气体中的粉尘。 （2）废水 首先应清浊分流，将可利用的冷却水等集中，处理后供循环使用。 （3）固体废物 对固体废物应进行分类处理，能回收综合利用的尽量回收。 三、“三废”利用 废水：要节约用水。洗瓶废水集中后，经过滤，进入该车间纯 化水系统的原水箱中，做原水的补充水，不但节约了水，而且 可延长反渗透膜使用寿命。 固体废物：玻璃瓶集中后可由玻璃厂回收；废的包装箱收集后 有造纸厂回收等。,一、生产成本 （一）产品生产经营成本的构成 （1）直接材料 （2）