遗传学医用 (3).ppt

1、第七章 多基因遗传与常见复杂疾病, 本章重点内容提示： 1、多基因遗传的特点（数量/质量性状，遗传特点） 2、多基因遗传病的易患性和阈值模式（易感性、易患 性、阈值、遗传度） 3、多基因遗传病发病风险的预测 4、复杂疾病的遗传学研究,多基因遗传与常见复杂疾病,多基因性状特点 数量性状 在群体中连续分布 近似正态分布,单基因性状特点 质量性状 在群体中不连续分布,第一节 多基因遗传的特点,单 基 因 遗 传 特 点,单基因遗传性状在群体中的变异分布是不连续的。 如人群中PAH的活性,多 基 因 遗 传 特 点,多基因遗传性状在群体中的变异分布是连续的。 如，身高、血压、智商,多 基 因 遗 传

2、特 点,假设两个独立的基因座A和B均影响收缩压。每个基因座有两个等位基因A和a，B和b，在群体中的频率相等p=q=0.5，若群体处于平衡，则： AA：Aa：aa=p2：2pq：q2=(1/4)：(1/2)：(1/4) 若以100mmHg为基础血压，A和B可使血压增加10mmHg，a和b不改变血压,AA Aa aa 1/4 1/2 1/4,BB 1/4 Bb 1/2 bb 1/4,1/16 140mmHg 2/16 130mmHg 1/16 120mmHg,2/16 130mmHg 4/16 120mmHg 2/16 110mmHg,1/16 120mmHg 2/16 110mmHg 1/16

3、100mmHg,2个基因座决定收缩压性状分布,数量性状连续的单峰分布代表了几种独立表型总和,红细胞酸性磷酸酶的活性,多基因遗传特点： 两个极端变异（纯种）个体杂交后，子1代大部分为中间型，具有一定的变异范围，是环境影响的结果。 两个中间型子1代杂交后，子2代大部分为中间型，但其变异范围要比子1代广泛，也可出现极端变异的个体（纯合子）；除环境因素外，微效基因的分离组合也起作用。 3 在随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但大多数个体接近中间型，极端变异个体很少，多基因与环境因素都起作用。,多基因遗传病的易患性和阈值模式,多基因遗传病的阈值模式,哮喘病遗传度为80 精神分裂症为80 高血压遗传度为6

4、2 冠心病遗传度为65 糖尿病遗传度（幼年型）为75 糖尿病遗传度（老年型）为35 唇裂腭裂遗传度为76,多基因病的遗传因素证据,1 特定疾病或畸形的患者亲属发病率明显增高（家 族倾向），并与亲属级别成正比。,患者亲属发病率 群体发病率 患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险 随亲属级别降低，发病风险迅速降低,多基因病的遗传因素证据,唇裂腭裂患者,多基因病的遗传因素证据,亲 属 受累亲属百分数 同群体相比亲属的发病率,一 级 4.1 40 同胞 级 0.7 8 姑和叔 级 0.3 3 堂、表兄妹,多基因病的遗传因素证据,2 双生子研究,对某种多基因病，单卵双生子发病的一致性明显高于异卵双生子,多

5、基因病的遗传因素证据,单卵双生子 异卵双生子,唇裂腭裂 40% 4% 幽门狭窄 22% 2% 精神分裂症 46% 14% 胰岛素依赖性糖尿病 30% 6%,一 致 性,性 状,多 基 因 病 遗 传 特 点,1 发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率， 不符合任何一种单基因病遗传方式，同胞中的发病率远低于 1/2或1/4，不符合AD、AR、XD或XR,2 患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同，均为1/2，有相同的 发病风险。这与AR病不同，AR病患者双亲和子女一般不发病 而是肯定携带者，患者同胞的发病风险为1/4,多 基 因 病 遗 传 特 点,3 随着亲属级别的降低，患者亲属的发病

6、风险迅速降低，群体 发病率愈低的病种中，这种特征愈明显。这与AD病中亲属级 别每降低一级，发病风险降低1/2的情况也是不同,4 近亲婚配时，子女的发病风险增高，但不如AR病显著,5 发病率有种族差异,一级亲属,三级亲属,二级亲属,随亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低。,多基因病发病风险估计,1 发病风险代表平均风险，在不同家庭中各不相同 与遗传度密切相关,当多基因病的群体发病率为0.1%1%，遗传率为70%80%时，用Edward公式估计患者一级亲属发病风险,f =P,例如：唇裂腭裂的发病率为0.17%，遗传率为76%，患者一级亲属的发病率为,f =0.0017 4%,多基因病发病风险

7、估计,2 一个家庭中患病人数越多，发病风险越高,3 患病严重程度越重，发病风险越高,4 随着群体发病率降低，患病亲属发病风险增高,群体发病率低，提示疾病阈值高,多基因病发病风险估计,5 群体发病率存在性别差异时，发病率低的性别的后 代发病风险相对高。,一般人群的遗传易患性,多基因病发病风险估计,女性先证者的一级亲属,常 见 多 基 因 病, 糖尿病 p426 高血压 精神分裂症 先天性心脏病 冠状动脉疾病 Alzheimers病,复杂疾病的遗传学研究,研究方法 双生子法 领养研究 相关分析（利用候选基因） 连锁分析,多基因病研究的趋向 定位克隆,统计学分析,连锁分析,Lod Score 受累同胞对 受累亲属对,关联分析,单体型相对风险 遗传连锁不平衡,染色体畸变,定 位,全基因组扫描,多基因病研究的趋向,多基因病研究的趋向 定位克隆,定 位,物理图,已知基因,未知基因,突变筛查,筛查文库,多基因病研究的趋向,研究孟德尔遗传病的致病基因，在多基因病群体中应用SNP进行关联分析,例如：原发性高血压 型假性低醛固酮血症高血压、高血钾（AR） WNK4为致病基因 首先进行WNK4基因的全长测序，寻找SNP，然后在原发性高血压人群中进行SNP关联分析，若有关联，提示该基