第五章 细胞因子.ppt

1、第五章 细胞因子,第一节 细胞因子概述,一. 细胞因子(cytokine，CK)的概念 由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用,细胞因子的共同特性（1）,生物学特性： 是低分子量（15-30kD）的蛋白或糖蛋白； 存在形式：分泌型 多以单体形式存在，如IL-2、IL-3、IL-4、 IL-5、IFN- 也有二聚体 同二聚体：IFN- 、IL-10 异二聚体：IL-12 三聚体形式；TNF,IL-2,IL-10,TNF-,细胞因子的共同特性（2）,分泌特性 天然的细胞因子有活化的细胞分泌 细胞因子的分泌是一个短时自

2、限过程 细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用,内分泌,远距离作用,细胞因子的共同特性（3）,细胞因子来源和产生特点 多源性：同一细胞因子可由多种细胞产生 多向性：一种细胞可产生多种细胞因子,细胞因子的共同特性（4）,细胞因子的作用特点 通过与高亲和力受体结合发挥显著生物学作用 以非特异性方式发挥生物作用，无抗原特异性，且无MHC限制性 细胞因子的生物学效应具有多效性 、重叠性、 拮抗效应、协同效应,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,活化、增殖、分化,增殖,增殖,多效性,IL-2、 IL-4、 IL-5,IL-4 + IL-5,B细胞,IL-4,IFN-,拮抗性,重叠性,协同性,均有

3、刺激B细胞增殖的功能,更有效地诱导IgE类别转换,IL-4 阻断IFN- 诱导类别转化的作用,B,B,B,细胞因子的共同特性（5）,细胞因子的作用特点,众多细胞因子相互促进或相互抑制，形成复杂的细胞因子网络,第二节 细胞因子的分类和生物活性,细胞因子的种类 白细胞介素（interleukins，ILs） 干扰素(interferon，IFN) 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF） 集落刺激因子(colony- stimulating factor，CSF) 趋化因子（chemokines） 生长因子（growth factor，GF）,1、白细胞介素 （inter

4、leukins，ILs） 能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用 的细胞因子。 18种 25种,IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子) ： 细胞来源：主要由活化的单核巨噬细胞产生。 存在形式：IL-1和IL-1。 主要生物学功能： 局部低浓度免疫调节： 协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。 大量产生内分泌效应： 诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。,1.刺激T细胞活化 2.刺激B细胞增殖与抗体分泌 3.诱导肝脏急性期应答 4.诱导吞噬细胞活化 5.引起炎症及发热 6.刺激造血细胞再生,IL-1主要功能：,巨噬细胞,IL-1,I 型干扰素 IFN-, IFN-抗病毒作用,II型

5、干扰素: IFN-，免疫调节作用,2、 干扰素(interferon, IFN ),CD8+T细胞、 CD4 + T细胞、NK细胞,受病毒感染的细胞,IFN-b的立体结构 IFN-b的5组 螺旋（A、B、C、D、E）折叠成五柱体样结构,I 型干扰素（Type I interferon）：IFN-, IFN-,病毒,细胞,感染,IFN-, IFN-,同源性30% 共用一个受体 抗病毒作用,IFN- a 的 抗 病 毒 作 用,病毒,病毒复制,抑制病 毒复制,信号转导,IFN-a,IFN-诱导蛋白,诱导刺激,胞核,胞核,II型干扰素 （Type II interferon） IFN- g,CD8+

6、T细胞、 CD4 + T细胞、NK细胞产生 18KDa,单体分子由A、B、C、D、E和F6个a螺旋折叠成六柱体状。在溶液中两个单体分子的a螺旋E靠拢在一起，以共二聚体的形式存在。,IFN-免疫生物学效应,TNF-a 157 aa,活化的T细胞,3、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF),分为:,TNF-a,TNF-b 淋巴毒素(lymphotoxin- a, LT- a),TNF-b = LTa 171 aa,活化的巨噬细胞,同源性28% 相同的受体 相同的生物学效应,上调细胞因子产生水平（IL-2，IL-4， g -IFN，CSF） 上调 IL-2 受体的表达,T

7、NF-a,诱导分化 上调抗体 产生数量,上调前列腺素产生水平，上 调细胞因子产生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）,趋化并活化中性粒细胞,体内刺激产生CSF 上调造血功能,TNF-a 的生物学活性,4、 集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF) 指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应集落的细胞因子。 有GM-CSF、M-CSF、G-CSF、EPO、SCF、TPO等,5、趋化性细胞因子（chemokines） 是一个蛋白质家族 具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细

8、胞的趋化和激活活性。,6、 生长因子（growth factor，GF） 包括： TGF-(transforming growth factor-， 转化生长因子-)； EGF(epithelial growth factor，表皮生长因子)； FGF(fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子)； NGF(nerve growth factor， 神经生长因子)； PDGF(platelet-derived growth factor，小板源性生长因子)； VEGF(vascular endothelial cell growth factor，血管内皮细胞生长因子

9、)等。,细胞因子的生物学活性,介导天然免疫 介导和调节特异性免疫应答 诱导凋亡 刺激造血,细胞因子的生物学活性,介导天然免疫,来源：主要由单核巨噬细胞分泌 作用：抗病毒、抗细菌 抗病毒因子： I 型INF、IL-12、IL-15 抗细菌因子：TNF、IL-6、IL-1,细胞因子的生物学活性,介导天然免疫,1、刺激单核巨噬细胞、内皮细胞分泌IL-8 2、刺激血管内皮细胞表达白细胞粘附分子，使白细胞在炎症部位聚集，诱发炎症反应。 3、刺激炎性白细胞杀灭微生物 4、IL-6刺激肝细胞分泌急性期蛋白,细胞因子的生物学活性,介导和调节特异性免疫应答,来源：抗原活化的T细胞分泌 作用：调节淋巴细胞的激活、

10、生长、分化和发挥效应,细胞因子的生物学活性,介导和调节特异性免疫应答,IFN-,促进CD4+细胞活化；激活单核巨噬细胞杀灭微生物；促进CTL成熟。,刺激免疫细胞分化,免疫细胞清除抗原,IFN-免疫生物学效应,细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能,TGF-（TGF-1、 TGF-2和TGF-3）： 细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。 免疫抑制调节剂 抑制T细胞增殖和细胞因子产生； 抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生； 抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用； 抑制M活化和前炎性细胞因子产生； 某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。,细胞因子的生物学活性,诱导凋亡,

11、IL-2可以诱导抗原活化的T细胞发生凋亡 TNF可以诱导肿瘤细胞发生凋亡,细胞因子的生物学活性,刺激造血,第三节 细胞因子的受体,细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成,细胞因子受体为跨膜糖蛋白： 膜外区（细胞因子结合区）； 跨膜区（富含疏水性氨基酸区）； 胞质区（信号转导区）。,一. 细胞因子受体的分类 细胞因子受体家族 根据膜外区结构特征，分为五个家族： 1. 免疫球蛋白超家族 结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体等。,2.型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)： 结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱氨酸

12、残基（C），其羧基端 存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。 成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。,3. 型细胞因子受体家族(干扰素受体家族): 结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基。 成员包括： I 型、II型IFN的受体 。,4. 型细胞因子受体家族(TNF/NGF受体家族)： 结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。 成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及 CD40分子。 5. 趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体

13、家族): 结构特点：含有7个疏水性跨膜区 ( -螺旋结构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将信号转导入细胞内部。 成员包括：CXCR - 结合CXC型趋化因子（如IL- 8）CCR - 结合CC型趋化因子（如MCP-1）。,二. 多亚单位受体和细胞因子受体共用亚单位,多亚单位 受体,结合亚单位,传递亚单位,IL-3R 150KD 亚单位,IL-5R 150KD 亚单位,GM-CSFR 150KD 亚单位,三. 可溶性细胞因子受体(sCKR),产生方式： 大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL -2R、 sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、 sIL-6R等 小

14、部分为分泌型，如sIL-4R、 sG-CSFR、sIL- 5R、sIL-6R 生物学活性： 膜受体正常代谢途径 亲和力一般降低 细胞因子“转运蛋白” 膜受体相应配体“竞争抑制剂”,可溶性细胞因子受体(sCKR)的生物学功能： 1、对膜型细胞因子受体的负调节作用 2、与相应的膜型细胞因子竞争配体而对CK生物学 活性起抑制作用 3、是相应细胞因子的运载体 4、检测可溶性细胞因子受体的水平，有助于某些疾病的诊断及病程的发展和转归的监测。,第四节 细胞因子及其相关制剂的临床应用,1. 参与感染引起的炎症反应 如: TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等细胞子。 2. 促进肿瘤细胞生长和转移 如：TGF-、IL-10 、IL-6等细胞因子。 3. 介导移植排斥反应 如：IL-2、IFN-等细胞因子。,一. 细胞因子与疾病的发生,