医学遗传学课件：12 第十二章 多基因遗传病

1、第十二章 多基因遗传病,许多常见病或多发畸形的发病率为0.1%1%，有家族聚集现象，但系谱分析又不符合一般的常染色体显性、隐性或性连锁遗传方式，即同胞中的患病率远低于1/2或1/4，大约只有110。同时，发病还受到环境因素的重要影响。这些有一定遗传基础的复杂疾病，称为多基因遗传病。,第一节 精神分裂症,一、精神分裂症临床特征,精神分裂症的临床表现比较复杂。多起病于青壮年，具有特征性的思维、情绪和行为互不协调、联想散漫、情感淡漠、言行怪异、脱离现实等多方面的障碍，一般无意识及智力障碍，病程多迁延。临床特征表现在以下几方面。,精神分裂症临床特征表现在以下几方面 （）联想障碍 （二）情感淡漠、情感不

2、协调 （三）意志活动减退或缺乏 （四）幻觉、妄想和紧张症症候群 （五）缺乏自知力,二、精神分裂症发生的遗传因素,精神分裂症是一种非经典的孟德尔遗传的多基因遗传病，其涉及的遗传因素十分复杂，近年来经过大量的家系研究、双生子研究、寄养子女研究显示，遗传因素在精神分裂症的发病过程中起着非常重要的作用，其遗传度约为70%85%。但有一定的环境因素诱导，如妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息以及社会环境等。 随着人类基因组计划的完成及人类疾病组计划的进展，现已利用某些遗传标记定位和克隆了许多与神经-精神-生理活动有关的基因。这些研究成就的取得推动了人类从分子水平上探索精神分裂症发病的病因的学热情。,从20世

3、纪60年代开始，已报道的精神分裂症患者染色体异常类型包括： 脆性染色体畸变，已发现的脆性位点有8q24和19p13； 相互易位t：（1；7）（p22；q22）； 部分三体：异常片段在5q11q13、5p14.1以及8号三体； 倒位异常：9p119q13、4p15.2q21； 缺失异常22q11.1、5q21q23.1； 非整倍体等。 这些染色体畸变只出现在个别精神分裂症患者中，因而并非是该病的特异性变异。,近年来，应用关联分析方法和全基因组扫描技术，已发现众多基因或位点可能是精神分裂症的易感基因或候选区域。,DRD3基因 5-HTR2A基因 HLA基因 KCNN3基因,多巴胺是一种非常重要的神

4、经递质，对调节人体的精神-神经活动具有重要作用。多巴胺过量一直被为认是导致精神分裂症的主要原因，故多巴胺受体基因亦被认为是精神分裂症的重要候选基因。鉴于临床上的许多精神分裂症的治疗药物均为多巴胺D2受体（dopamine D2 receptor，DRD2）的阻断剂，DRD2受体基因也因此成为精神分裂症易感基因的候选对象。,（一）DRD3基因,神经递质中另一种重要成分是5-羟色胺。它是通过受体介导来调节人的神经活动。在人体中5-HTR由多种类型蛋白质组成一个蛋白家族。其中5-HTR2A基因定位于13q14，其基因产物是由471个氨基酸组成的G蛋白偶联受体，特异的分布在带状核、嗅结体、新皮质和层、

5、梨状皮质和嗅前体。 研究发现5-HTR2A基因的第102位TC的限制性片段长度多态性位点是理想的遗传标记。目前临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于5-HTR2A而产生药效的，这些研究提示，故5-HTR2A基因可能与精神分裂症的病理变化有关。,（二）5-HTR2A基因,位于6p21.3的HLA（人类白细胞抗原）基因是人类基因组中多态性最丰富的基因群，直接决定免疫排斥反应。某些精神分裂症亚型患者存在自身免疫现象，从而推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程。大量研究证明HLA-A1、-A2、-A9、-B5、-CW4、-DR8等与精神分裂症呈正相关，HLA-DR4、-DQB1 与精神分

6、裂症呈负相关。,（三）HLA基因,人脑和小鼠脑中存在编码一种较小的钙激活钾离子通道蛋白的cDNA家族，分别为KCNN1、KCNN2和KCNN3。人KCNN3基因（1q21.3）编码731个氨基酸长度的多肽链，在基因内靠近5端的区域含有两个CAG三核苷酸重复序列，第2个CAG重复序列的多态性最常见。研究发现，精神分裂症患者中较长CAG重复等位片段的频率显著高于正常人，KCNN3基因较长的CAG重复片段与精神分裂症之间可能存在中等强度的相关。,（四）KCNN3基因,其余怀疑的精神分裂症易感基因（候选区）包括：MTHFR（1p36）、RGS4（1q22）、CHI3L1（1q32）、DISC1（1q4

7、2）、ERBB4（2q33）、SYN2（3p25）、PMX2B （4p13）、EPNR（5q33）、DTNBP1（6p23）、NOTCH4（6p21）、TRAR4（6q23）、NRG1（8p22-p11）、GRIN1（9q34）、BDNF（11p13）、FYXD6（11q14-q21）、DAO（12q24）、NOS1（12q24）、G72（13q34）、AKT1（14q32）、CHRNA7（15q14）、SLC6A4（17q11-q12）、GNAL （18p）、C3（19p13）、APOE（19q13）、COMT（22q11）、ZDHHC8（22q11）、PRODH （22q11）、RTN4R

8、（22q11）以及CAG/CTG三核苷酸重复序列。,第二节 糖尿病,一、糖尿病的临床特征,DM的临床表现为以慢性血糖升高为特征的碳化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱的综合征。1999年，WHO咨询委员会采纳了美国糖尿病协会1997年提出的关于更新DM分型和诊断标准的建设及报告内容。新的DM分型中废除DM过去沿用的胰岛素依赖性DM（IDDM）和非胰岛素依赖性DM（NIDDM）的名称，并以阿拉伯字1和2取代过去型和型DM中的罗马字和，取消营养相关性糖尿病（MRDM），将其归为特殊类型中胰腺外分泌疾病所致的DM。,1型DM属于自身免疫性疾病。这类患者由于胰岛细胞膜上HLA-类基因异常表达，使得细胞成为抗原

9、递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，导致胰岛细胞炎症，演变而成为DM。 2型DM的发病多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。2型DM患者随年龄增长，出现胰岛细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终末器宫对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。老化过程中胰岛素原合成减少16%39%。2型DM的发病率占DM的90%95%。,1型DM和2型DM主要特征比较,二、糖尿病发生的遗传因素,95%以上的DM呈多基因遗传，环境因素对发病的影响很大，但却出现很强的遗传异质性。在临床上，1型DM和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遗传学有很

10、大差异。,（一）1型DM,1型DM的遗传因素尚不清楚。 流行病学调查显示，1型DM的发病率具有种族或民族和地区的差异，在丹麦、芬兰和瑞典等北欧国家发病率较高，而在我国、日本和韩国等亚洲国家则较为少见。这种差异可解释为不同遗传因素与环境因素相互作用的结果。 在同卵双生中，1型DM的发病一致率为30%50%，提示本病为多基因遗传病。 目前，确定1型DM易感基因的方法主要有两种，一是通过比较患者与健康对照人群某一特定的基因（等位基因）频率即关联研究以筛查候选基因，二是通过全基因组扫描技术确定相关的易感性基因位点。,考虑到1型DM的自身免疫起因，最初的遗传学研究主要集中于1型DM与HLA基因的关联分析

11、。 多年来的研究资料显示，HLA是1型DM最重要的易感基因，并且主要为HLA-D区的HLA-DQ、-DR基因。HLA的易感性作用并非由单个基因所决定，而是多个HLA单基因组合成的单体型（haplotype）所产生的综合效应。 1型DM可能的HLA易感单体型为：HLA-DQA1*0301-DQB1*0302、HLA-DQA1*0501-DQB1*0201，可能的保护单体型为：MICA5.1等位基因结合HLA-DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*0201和/或HLA-DRB1*04-DQA1*0301- DQB1*0302。,（二）2型DM,2型DM是糖尿病的最主要类型。与1型DM不同，

12、2型DM多在血糖常规普查中或有轻度高血糖症状如多尿时被发现。目前，国内外已花费了大量精力，研究过近250多种候选基因，但只发现少数几个基因在特殊的DM类型中呈现出一定的相关性。因此，寻找2型DM易感基因的研究更复杂、更艰难、更具有挑战性。例如，2007年4月，Collins等领导的协作研究小组对1161例芬兰2型DM患者和1174例匹配的正常健康对照进行了超过315000个SNP位点、超过2000000个常染色体SNP位点基因分型的全基因组扫描，并将实验结果与另外2个研究小组对1215例芬兰2型DM患者和1258例匹配的正常健康对照的80个SNP分析结果相结合，进行综合统计分析。,研究显示，染

13、色体11p12基因间区域，IGF2BP2（胰岛素样生长因子-2结合蛋白-2）、CDKAL1（CDK5调控亚基相关蛋白-1类似物-1）和CDKN2A/CDKN2B（依赖周期蛋白的激酶抑制剂2A/2B）基因突变型，以及过去研究所发现的TCF7L2（转录因子-7-类似物-2）、SLC30A8（溶质载体蛋白家族30-成员8）、HHEX（造血细胞表达同源框）、FTO（小鼠FASTO同源蛋白）、PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体）和KCNJ11（钾通道内校正物亚家族J-成员11）基因突变型，均能增高2型DM的发病风险。此项大规模实验研究表明，至少有10个2型DM易感基因可以被确定。,截止2007年2月

14、19日，怀疑的2型DM染色体易感基因位点区域包括：20q12-q13.1、20q12-q13.1、19q13.1-q13.2、19p13.2、17q25、17cen-q21.3、13q34、13q12.1、12q24.2、11p12-p11.2、11p15.1、11p15.1、10q25.3、7p15-p13、6q22-q23、6p12、5q34-q35.2、2q36、2q32和2q24.1等。,经患病同胞对分析1型DM易感基因,第三节 哮喘,支气管哮喘（bronchial asthma）或哮喘是一种以气道炎症、气道高反应性和可逆性气道阻塞为三大特征的肺脏病。哮喘常呈慢性状态，病因复杂，对机体

15、的影响很大程度上取决于对本病的控制，即通过消除诱发因素和有效使用药物治疗达到控制本病的目的。哮喘的发病率和死亡率在许多国家呈不断上升的趋势，提示环境因素在本病的发生中可能发挥更重要的作用。全球患病率约为1%4%。我国华南地区为0.69%，北京地区为5.29%。以儿童多见，男性发病率略多于女性，农村多于城市，有季节和时间性发病特点，如冬季或夜间常发作。,一、哮喘的临床特征,哮喘是以过敏原或非过敏原因素引起的支气管反应性增高的疾病，通过神经体液导致气道可逆性的痉挛、狭窄。临床上表现为发作时带有哮鸣音的呼气性呼吸困难，可持续数分钟至数小时，可自行或治疗后缓解，严重时持续数日或数周，反复发作；长期反复

16、发作哮喘将并发慢性支气管炎或肺气肿。 哮喘可大致分为外源性和内源性两类，但又可根据病因、产生机制和防治不同，分为吸入型（外源性）、感染型（内源性）、运动型、药物型和混合型，以前两型多见。外源性哮喘常于幼年发病，具有明显的对过敏原多态反应史。内源性哮喘常于成年发病，支气管迷走神经反应性增高，倾向于常年发作，且较为严重。外源性和内源性哮喘在发病过程中可互相影响而混合存在。,各型哮喘共同的支气管病理改变主要是支气管平滑肌痉挛、粘膜水肿及炎细胞浸润，管壁腺体过度分泌入管腔形成粘液栓，从而引起支气管阻塞。目前对其产生机制尚不清楚。一般认为外源性哮喘的产生与免疫反应异常有关，而内源性哮喘多为植物神经功能紊

17、乱所致。,二、哮喘发生的遗传因素,哮喘的遗传学证据主要来自两点：一是哮喘的发生具有家族聚集性特点，即阳性哮喘家族史是本病发生的一个高危因素；二是同卵双生的发病一致率高于二卵双生。哮喘的发生、发展由宿主遗传易感性和环境暴露相互作用所决定。全基因组扫描、候选基因技术和连锁分析等研究表明，多个染色体区与哮喘相关，主要集中于13q14.1、11q12.3-q13.1、10q11.2、6p21.2-p12、6p21.3、6p21.3、5q32-q34、5q31.1-q33.1、5q31-q34、5q31、4q13-q21和2q22等区域。,对哮喘的研究表明，过敏性哮喘与特应性体质有密切关系。特应性体质者的IgE高亲和力受体基因（FcR1-B）经与遗传标志D11S917连锁分析，定位于11q13；对一过敏性哮喘的大家系用遗传标志D11S533作连