药理学课件：26章 治疗心力衰竭的药物

1、治疗心力衰竭的药物,第二十六章,Drug used in heart failure,目的要求,掌握：ACEI、 受体阻断药、利尿药治疗CHF的机制及临床效果； 强心苷对心脏及心肌电生理的作用及作用机制，临床应用及毒性反应的防治。 了解其它药物特点。,概 述,心力衰竭（ CHF，慢性心功能不全）是多种病因所致心脏泵血功能降低，不能排出足够的血液以满足全身组织代谢需要的一种临床综合征。是一种“超负荷心肌病”。 特征：组织血液灌流不足及体循环和（或）肺循环淤血,cardiac output (CO),3.45.5L/min,2.5L/min以下,心脏能力减损,静脉 淤血,动脉灌 注不足,一、CHF

2、的基本病理生理学,（一） CHF时心肌功能及结构变化 心肌功能变化 心肌收缩减弱，CO减少 体、肺循环淤 心肌舒张减弱，顺应性降低,心脏结构变化 心肌细胞凋亡。 心肌细胞外基质的变化 基质（ ECM）堆积，胶原网受到破坏，心肌组织纤维化，导致心脏的收缩功能和舒张功能障碍。 心肌肥厚与重构 心脏构形重建（ remodeling）,（二）CHF时神经内分泌变化 1交感神经系统活性增高 早期的代偿机制，久后心肌氧耗量增加，反使病情恶化，形成恶性循环 2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加 早期的代偿作用。长期则引起负荷增加，心肌肥厚、心室重构 ，加重CHF。,精氨酸加压素分泌增加 能促使外周血管收

3、缩，有利地维持血压，恶化病情，可能参与了CHF晚期的发病过程。 内皮素（ET）增多 参与血管收缩 引起心肌重构 5. 肿瘤坏死因子（TNF-a）增多,（三）CHF时受体信息转导的变化 心细胞1-受体的密度下降。 1-受体由70%80%降为50%，即1-受体下调 CHF时1-受体与G蛋白脱偶联或减敏 兴奋性Gs量减少，抑制性Gi量增多，胞内cAMP减少 3. G蛋白偶联受体激酶活性增加,治 疗,改善血流动力学状况并尽快缓解症状，改善工作能力，改善生活质量。 防止心肌继续损害并延缓自然病程。 降低病死率，延长存活期。,CHF治疗目的,治疗CHF药物的分类 1.RAAS抑制药 卡托普利，氯沙坦 ，抗

4、醛固酮药 2.利尿药 噻嗪类 3.-受体阻断药 美托洛尔等 4.正性肌力药 强心苷类：地高辛 非苷类正性肌力药： 米力农 5.扩血管药：硝普钠、哌唑嗪等 6.钙增敏药及钙通道阻滞药,第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,1. 血管紧张素转化酶抑制药 代表药：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等,抗CHF的作用机制,1.降低外周血管阻力，降低心脏后负荷 2.减少醛固酮的生成，减轻前负荷 3.抑制心肌及血管重构：（小剂量） 4.改善血流动力学：全身血管阻力，CO，室壁张力，肾血流等。 5.抑制交感N活性：中枢、突触前膜,临床应用,消除或缓解CHF症状、提高生活质量

5、、防止和逆转心肌肥厚、降低病死率。 治疗CHF基础药物，用于各阶段的心力衰竭患者。,2. AT1受体拮抗药,不仅拮抗ACE途径产生的Ang，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的Ang；作用较ACEI更完全 抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率，不良反应少。,3. 抗醛固酮药-螺内酯,减少心衰患者醛固酮引起的心血管重构 对抗醛固酮导致的钠水潴留 可明显降低死亡率，防止心室重构，改变血流动力学。通常与ACEI合用,药物评价,RAS抑制剂能缓解或消除CHF患者的症状，改善血流动力学变化及左室功能，提高运动耐力 能防止或减轻CFH发病恶性循环中的危险因素即心室肥厚（构形重建remodel

6、ing），能降低病死率 ，改善预后。,第三节 利尿药 (Diuretics),1.早期：血容量 前负荷 长期：血管扩张 后负荷 （内Ca2+） 2.轻度CHF：噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米 大剂量会加重心衰、电解质紊乱（尤其是低钾）、代谢紊乱,第四节 受体阻断药,美托洛尔、卡维洛尔 抗心衰作用机制 拮抗交感神经活性 （阻止过量儿茶酚胺对心脏的毒性、上调受体；抑制肾素分泌 、 抑制 RAS激活） 对心脏功能与血流动力学影响 （抑制心脏、CO症状短时间恶化；长期改善） 抗心律失常与抗心肌缺血,临床应用,用于CHF，病因是扩张型心肌病和缺血性心衰患者尤为适宜。卡维洛尔治疗效果较为显著，美国FDA

7、已批准将卡维地洛作为正式的治疗 CHF的药物。,注意事项,正确选择适应症 长期使用，奏效慢（平均3月），心功能改善与治疗时间呈正相关 从小量开始，应用3-5w内可能恶化 应合用利尿药、ACEI、地高辛 禁忌症：严重心动过缓、房室传导阻滞、低血压、哮喘,药物评价,改善CHF的症状，提高射血分数；改善患者的生活质量 对抗交感亢进引起的心肌重构，降低死亡率且不良反应少 目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药。,地高辛 （digoxin） 洋地黄毒苷 （digitoxin） 毛花苷丙 (cedilanide，西地兰) 毒毛花苷K（strophanthin K）,第五节 正性肌力药,有强心作用苷类化

8、合物。,一 强心苷类,药理作用,正性肌力作用（positive inotropic action) 强心苷能明显地加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心功能不全的症状。 特点: A 心肌收缩敏捷而有力 B 增加心输出量，提高工作效率 C 不增加心肌耗氧量，甚至降低心肌耗氧量,影响心肌耗氧量的因素： 衰竭心脏 用强心苷后 收缩力 心率 心室壁张力 总耗氧量 ,强心苷对心肌氧耗量的影响也随心功能状态而异。 对正常心因加强收缩性而增加氧耗量 对CHF患者，因心脏原已肥厚，室壁张力也已提高，需有较多氧耗以维持较高的室壁张力。强心苷的正性肌力作用能使心体积缩小，室壁张力下降，乃使这部分氧耗降低，

9、降低部分常超过收缩性增加所致的氧耗增加部分，因此总的氧耗有所降低。,抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶 A、细胞内Na+ Na+-Ca2+ 交换 B、细胞内K+ 心肌细胞的自律性提高,产生各种心律失常,细胞内Ca2+-收缩力,正性肌力作用机制-,能增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量，这是强心苷正性肌力作用的基本机制。,强心苷的作用机制,强心苷,减慢心率（Negative chronotropic action，负性频率） 特点：只减慢CHF心脏窦性频率 机制：治疗量 A：CO反射性兴奋迷走 B：增加迷走N敏感性 大 量 直接抑制窦房结 意义：,但减慢窦性频率并非强心苷取得疗效的必要条件，临床上

10、常在心率减慢之前或心率并不减慢的情况下，见到强心苷的治疗效果,对传导组织和心肌电生理特性的影响 窦房结自律性 房室传导 心房ERP 浦肯野纤维自律性，ERP、传导 机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（少负）接近阈电位自律性； 除极速率ERP（中毒时室速或室颤的机制）,与增加迷走神经活性有关,强心苷对心肌的电生理作用 电生理特性 窦房结 心 房 房室结 浦肯野纤维 自律性 - - 传导性 - 有效不应期 - ,与增加迷走神经活性有关,抑制Na+-K+-ATP酶,对心电图的影响,4、对神经和内分泌系统的作用,中毒量：兴奋交感中枢，兴奋CTZ区,治疗量:兴奋迷走神经，抑制交感神经

11、和RAAS,5、利尿,利尿机制,正性肌力作用 抑制肾小管Na+-K+-ATP酶,6.对血管作用,直接收缩VSM外周阻力局部血流； CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应 局部血流,强心苷对正常人和CHF患者心都有正性肌力作用，但为什么只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量？,因为强心苷对正常人还有收缩血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。,然而在CHF患者中，通过反射作用，强心苷 已降低了交感神经活性，因而这一收缩血管作 用难以发挥，使搏出量得以增加。,口服吸收率 蛋白结合率 肝肠循环 肾排出 血浆 (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黄毒苷 90100 97

12、 26 10 7d 地高辛 6085 25 7 6090 1.5d 毒毛花苷K 25 5 少 90100 19h (毛花苷丙 ),体内过程,不同强心苷体内过程比较表,疗效最佳：房颤房扑伴心室率快的CHF,良好：风心病、高血压、先心病、冠心病，瓣膜病,1.治疗CHF：对不同病因引起的CHF疗效有差异,临床应用,较差：继发于机械性阻塞、能量代谢障碍型如甲亢，严重贫血、肺心病,心肌炎活动期，严重心肌损伤,扩张型心肌病、舒张性心力衰竭应首选ACEI、受体阻断药,2.治疗某些心律失常,（1）心房颤动 只减慢心室频率（350-600/min）。 （2）心房扑动 使心房扑动转变成心房颤动，减慢 心室频率(F

13、波 200-430/min)。 （3）阵发性室上性心动过速（现少用）,房扑,1.心脏反应：各种心律失常，最危险！50% 快速型心律失常：室早(33%) 、二联律、三联律室速甚至室颤。Na+-K+-ATP酶高度抑制。 房室传导阻滞。迷走N兴奋；Na+-K+-ATP酶高度抑制RP0相除极速率 窦性心动过缓(60bpm)：停药指征,安全范围小，个体差异大，易中毒。,不良反应,1、预防： （1）避免诱发中毒的各种因素 电解质紊乱：低K+、低Mg2+、高Ca2+等。 疾病因素：甲低、严重心衰、严重心肌损害等。 肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。 （2）识别中毒先兆，了解停药指征 如：室性早搏、心动过缓、

14、色视障碍。 （3）监测血药浓度,中毒防治,2、治疗： （1）停用强心苷 （2）补K+：轻者口服，重者静滴。 （3）有心律失常者用抗心律失常药 频发室早、室速： 苯妥因钠，利多卡因 窦性心动过缓、房室传导阻滞：阿托品 严重中毒：地高辛抗体的Fab片段。,2 胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，厌食。是中毒的早期表现。但要与心衰引起的胃肠道反应进行鉴别。 3 神经系统反应：失眠，头晕，疲乏，视觉障碍（视力模糊，复视，黄视，绿视症）,药物相互作用 1. 奎尼丁、胺碘酮、钙通道阻滞药、普罗帕酮均能提高地高辛的血药浓度。（置换组织中的地高辛） 2. 苯妥英钠则可降低。 3. 拟Adr药和排钾利尿药可诱发强心苷

15、毒性。 4. 与受体阻滞药合用，可导致房室传导阻滞。,多巴酚丁胺、多巴胺、异波帕明 激动心脏1受体，增强心脏收缩力，心输出量增加，改善心肾功能 激动心脏，心率加快，耗氧量增加。 长期使用会使病死率增加,1受体激动药,二 非苷类正性肌力药,磷酸二酯酶抑制药（PDEI） 代表药：氨立农(amrinone) 、米力农(milrinone) 机制：抑制PDE cAMP正性肌力和扩血管外周阻力CO。 应用：CHF短时间的支持疗法，尤其对强心苷、 利尿药、扩血管药反应差者。,药物评价,改善症状和心功能，增强运动耐量，提高生活质量，地高辛并不降低总病死率，非苷类正性肌力药甚至长期使用可增加死亡率，缩短生存时

16、间。,第六节 扩血管药,抗心衰机制： 1、舒张V-回心血量前负荷。 2、舒张小A-外周阻力后负荷。,常用血管扩张药,硝酸甘油：主要扩V，扩张心外膜冠状动脉，增加冠脉血流量；易耐受 肼屈嗪：主要扩小A。合用；肾功能不全的CHF 硝普钠：扩A、V。危急的CHF 哌唑嗪：扩A、V。,（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳 （2）主要用于对正性肌力药物，利尿药，ACEI无效的顽固性心衰病人； （3）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等。,药物评价, 奈西立肽 B型利钠肽的重组体，具有扩管和利尿的作用，快速降低心脏的前后负荷，改善心衰症状；抑制交感神经和RAS活性。主要用于急性失代偿型心衰伴呼吸短促患者。 波生坦 竞争性内皮素受体阻断药，有扩血管作用，用于肺动脉高压和试用于心衰,代表药：左西孟旦(levosimendan) 机制：增加肌钙蛋白C对Ca2+的亲和力；抑制PDE； 激活钾通道而扩张血管；降低TNF-、IL-6等促炎因子，改善氧化应激 应用：抗心衰药物新靶点，疗效及不良反应有待研究，应用时要注意用量。,钙增敏药,第七节 钙增敏药及钙通道阻滞药,用于心衰治疗的钙通道阻滞药是长效钙通道阻滞药 最佳适应证 继发于心绞痛、高血压病以及舒张功能障碍的心衰,尤其是其他药物无效的病例，不作为一线药物。 非洛地平、氨氯地平.,钙通道阻滞药,氨氯地平（Am