抗心衰药抗心绞痛药物.ppt

1、流行病学调查,心衰在西方国家的发病率为1-2%，每年的发病率接近5-10人/1000人1。 心衰发病率随着年龄的增加而增长2：4554岁的发病率为0.7%，55-64岁的发病率为1.3%，65-74岁的发病率为1.5%，大于75岁发病率为8.4%3。,40岁时，男女心衰病死率为1：5。到了80岁，心衰病死率为20%。研究显示，目前心衰的诊治能够改善生存率，但是心衰的死亡率还是很高，50%的心衰病人会在5年内死亡。 导致心衰发病率增加的原因是随着人口老龄化的出现，老年人急性心肌梗死发病率增高，以及发展中国家心血管疾病的普遍流行。 我国和欧美国家均以冠心病和或高血压为主7。心衰的经济负担是巨大的，

2、心衰的诊断、治疗和预防花费占整个医疗保健支出的1-2%8,9。,是指在充分的静脉回流的前提下，CO 绝对/相对不足，不能满足全身组织代谢所需的一种病理状态。其主要特征为静脉系统淤血和动脉系统供血不足(慢性过程并伴有血容量和组织间液增多引起体循环和肺循环充血)。,充血性心力衰竭 congestive heart failure，CHF,一 心肌的功能和结构变化 二 CHF时神经内分泌的变化 三 CHF时心肌肾上腺素受体的变化 四 治疗CHF药物的分类,1. CHF的病理生理学和治疗药物分类,心肌张力和最大缩短速率下降，即心肌的收缩性下降 各种组织器官血流量减少，静脉系统淤血,心肌的功能和结构变化

3、,(1) 收缩功能障碍,心室顺应性（compliance）降低 心室顺应性是指单位压力变化下所能引起的容积改变，用左室舒张末容积 /左室舒张末压，即：LVEDV/LVEDP表示。其倒数为劲度（僵硬度，stiffness）。,(2) 舒张功能障碍,(3) 结构变化,心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质(extracellular matrix, ECM)各成分增多、堆积，胶原量增加而胶原网破坏，心肌组织纤维化，引起功能障碍。,心肌肥厚与重构（remodeling） 心肌细胞肥大和非心肌细胞增生，伴左室形态结构的改变和机械功能的减退等,交感神经的激活 RAAS的激活 激素:精氨酸加压素、内皮素,CHF时神

4、经内分泌的变化,早期：代偿意义 后期：不良，使病情恶化,严重CHF时，心肌 1 受体密度下调 数目可降低约 50% 左右，对心肌是一种保护机制，可使心肌免受过量的NE的损害。 1 受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联或减敏 G蛋白偶联受体激酶活性增加,CHF时心肌-R的变化及信号转导,心功能障碍,收缩功能,舒张功能,输出量,神经激素,心肌1受体,RAS,CA,心缩力顺应性,心肌肥大、重构,钠水潴留,血容量,静脉淤血,血管收缩,阻抗顺应性后负荷,血管肥厚、重构,前负荷,抗RAA系统药,改善舒张功能药,正性肌力药,-R阻断药,利尿药,减前负荷药,减后负荷药,ACEI,CHF的病理生理过程及可能治疗的环节,1

5、.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药: ACEI，AT1受体拮抗药 2.正性肌力药：强心苷 3.减轻心脏负荷药（利尿药、血管扩张药） 4.-R阻断药 5. 非苷类强心药 6.钙拮抗剂,治疗CHF药物的分类,NYHA分级是按诱发心力衰竭症状的活动程度将心功能的受损状况分为四级,LVEF：左心射血分数,级：患者有心脏病，但日常活动量不受限制，一般体力活动不引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。 级：心脏病患者的体力活动轻度受限制。休息时无自觉症状，一般体力活动引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。 级：患者有心脏病，以致体力活动明显受限制。休息时无症状，但小于一般体力活动即可引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞

6、痛。 级：心脏病患者不能从事任何体力活动，休息状态下也出现心衰症状，体力活动后加重。,LCZ696的化学结构是血管紧张素受体拮抗剂（ARB）缬沙坦添加在脑啡肽酶抑制剂sacubitril上，形成了一种新药。 LCZ696也是第一个颠覆了十几年来一成不变的心力衰竭治疗法则的新药。研究结果表明，对于门诊治疗、症状稳定，左室射血分数减低的心力衰竭患者（HFREF），LCZ696增加利钠肽的血浆浓度，减少了心力衰竭的发病率和死亡率，疗效超越单用ACEI或ARB，而且患者对这一新药的耐受性更好。 LCZ696降低心力衰竭发病率和死亡率的作用在症状不太严重、属于低危的患者中效果更显著。因为患者在现有的治疗

7、下症状已趋于平稳，医生可能会认为无需给这样的患者调整用药，但这样的患者服用LZC696获益更大。,LCZ696,优势,LCZ696相对于标准药物依那普利（enalapril）降低心血管死亡风险。 LCZ696从治疗早期便表现出了可持续的治疗利益：（1）心血管疾病死亡风险降低20%；（2）心脏衰竭住院率降低21%；（3）全因死亡风险降低16%；（4）总体而言，综合衡量心血管死亡或心脏衰竭住院主要终点，风险降低20%。 预测，在未来数年，心血管领域将无任何药物能与LCZ696抗衡。一些分析师预测，LCZ696销售峰值高达80亿美元。,血管紧张素,Renin,血管紧张素,血管紧张素,AT-R,糜蛋白

8、酶,ACE,AT1- R AT2- R,2 RAAS抑制药（ACEI),Ang,Ang,(-) ACE,缓激肽,ACEI,Ang 缓激肽,Degradation,作用机制,降低外周血管阻力，降低心脏后负荷 减少醛固酮生成 抑制心肌及血管重构 改善血流动力学 降低交感神经活性,1、 Ang,inhibits vasoconstriction - Bp (-) sodium and water retention inhibits hypertrophy and remodeling,2、Bradykinin,vasodilatorlower Bp suppress platelet adhesi

9、on and aggregation inhibits hypertrophy and remodeling,心衰时，心肌内ACE活性增高，血管紧张素II受体密度增加 血管紧张素II引起培养细胞的凋亡、增加心肌细胞和成纤维细胞的DNA 和蛋白的合成。 ACEI：全部入选病人均为收缩功能减退的心衰，除了同时应用利尿剂，部分还并用地高辛，实验结果显示，对轻、中、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效。,ACEI能延缓心室重塑、阻止心腔扩大的发展，更重要的是，ACEI使死亡的危险性下降24%。 基于大量的实验，美国和欧洲心衰治疗指南包括中国2014心衰治疗指南认为：全部心衰患者，均需应用ACEI，

10、除非有禁忌症或不能耐受，且需无限期的终生使用。,ACEI：卡托普利 、依那普利 、苯那普利,作用：,1、减少血管紧张素II的生成，阻止缓激肽的降解 2、抑制心肌及血管重构,AT1-R阻断剂氯沙坦 (losartan) 缬沙坦 (valsartan),1.作用与ACEI相似 2.不引起咳嗽及血管神经性水肿,醛固酮拮抗剂,心衰时，血中浓度比正常高20倍以上。 醛固酮：保钠排钾，刺激成纤维细胞增殖及胶原合成。 醛固酮拮抗剂是继 受体阻滞剂后又一个获得证实能显著降低心脏性猝死率并能长期使用的药物。 可与 ACEI、 受体阻滞剂并驾齐驱的治疗心衰不可或缺的良药，心衰的基本治疗方案也从“黄金搭档”（ACE

11、I加受体阻滞剂）转变为“金三角”（前两者加醛固酮拮抗剂）。,促进Na和水的排泄 心脏前、后负荷,3 利尿药,轻度CHF单独应用利尿药效果良好 中度CHF，可口服髓袢利尿药（高效利尿药）或与噻嗪类和留钾利尿药合用。 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射呋塞米。 严重CHF伴腹水者，常与ACEI及地高辛合用。,利尿药在CHF的治疗中起关键作用,1.迅速缓解CHF的症状，在数小时或几天内消 除肺水肿和外周水肿； 2.是唯一能够最充分控制CHF体液潴留的药物； 3.合理应用利尿药亦是成功治疗CHF的关键因素之一。,美托洛尔 卡维地洛 大量研究证实，1受体阻断药若无禁忌

12、证，对CHF合用地高辛、ACEI 、利尿药能明显改善症状，降低死亡率。,CHF治疗常规用药,4. 受体阻断药,药理作用与机制,药理作用 - 阻断心脏 1-R - 上调-R，恢复受体的敏感性, 恢复信号传导能力。 - 抑制RAAS- 减轻心脏前后负荷, 心肌血管重构 机制 拮抗交感活性 抗心律失常与抗心肌缺血,治疗CHF的理论基础,心衰患者机体内的 肾上腺素能系统大多成激活状态，因此，NE水平明显增高，且与心衰程度成正相关。 但严重心衰时受体数目下调。 试验表明：NE 可使心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、纤维化增生。,目前阻滞剂已确立在心衰治疗中的地位，建议所有NYHAII、III级病情稳定的患者均

13、需应用阻滞剂，除非有禁忌症，而且要尽早应用。 伴糖尿病、慢性阻塞性肺病，以及老年患者均可应用，甚至既往有哮喘发作史患者，仍应尝试。新指南积极推荐应用 受体阻滞剂，要求达到目标剂量或最大耐受剂量。,1、患者没有受体阻滞剂的禁忌症 2、剂量宜小，增量要慢，可在6-8w达到 所需要的用量 3、务必与常规治疗CHF的药物如ACEI， 利尿剂联用 4、严密观察CHF患者症状，体征，血压， 心率等的变化，并调整剂量,-R阻滞剂治疗心力衰竭的方法 及注意事项,1.速效类: 毛花苷C(cedilanide) 毒毛花苷K(strophanthin K) 2.中效类: 地高辛(digoxin) 3.长效类: 洋地

14、黄毒苷(digitoxin),5 强心苷类,cardiac glycosides,强心苷类cardiac glycosides,糖分子,苷元,不饱和内酯环,甾核,一、对心脏的作用 1.正性肌力作用 (positive inotropic action) 特点： 1）收缩敏捷,相对延长舒张期 2）增加衰竭心脏输出量 3）不增加或降低衰竭心肌耗氧量,药理作用,抑制Na+-K+-ATP酶,细胞内K+ 细胞内Na+ ,正性肌力作用（抑制钠钙交换-前向转运）,Ca2+内流 细胞内Ca2+,【正性肌力作用机制】,Na-Ca交换,Na-Ca交换在在心肌细胞内Na-Ca交换的主要机制是胞膜介导的钙离子排出，N

15、a-Ca的交换是3个钠离子：1个钙离子的反向跨膜转运，细胞内外钠离子、钙离子浓度和膜电位决定了交换电流的方向和大小。Na-Ca交换电流（NCX）是一种非ATP依赖的双向转运蛋白。钠离子运入细胞伴随着钙离子运出细胞，即前向转运；钙离子运入细胞伴随着钠离子运出细胞，即逆向转运。 NCX的转运方向由细胞膜两侧离子浓度梯度决定，胞外钠离子增多，钙离子减少可促使NCX的前向转运；反之促使NCX的逆向转运。,2、减慢心率（负性频率作用) ( negative chronotropic action）,心缩力加强 反射性迷走神经兴奋 心脏对迷走神经的敏感性增加 对正常人影响小，对心率快及伴有房颤的效果好,C

16、HF的病因不同，病变部位各异，心肌电生理特点不尽一致，特别是强心苷剂量改变也会直接/间接影响其电生理特性。因此，强心苷此作用较复杂，机制也不同。,3、对心肌电生理特性的影响,(1) 对窦房结，房室结 (迷走NK外流） 窦房结自律性,房室传导,心房ERP,(1) 对窦房结，房室结 (迷走NK外流） 窦房结自律性,房室传导,心房ERP,(2) 对浦肯耶纤维 （抑制Na+-K+ ATP酶-细胞内K+ ） 浦肯耶纤维自律性，ERP,3、对心肌电生理特性的影响,迷走N，交感N。 抑制RAAS活性（肾脏 NKA 肾素分泌 ） 中毒时兴奋CTZ和交感中枢,（二）对神经内分泌的影响,CO肾血流量增加。 直接抑

17、制肾小管Na+-K+-ATP酶，使 肾小管对Na+重吸收,（三）利尿作用,药物,吸收率 （）,蛋白结合 （）,肝肠循环 （）,肝脏代谢 （）,肾排出 （）,t1/2,洋地黄毒苷,90100 97 27 3070 10 57d,地高辛,6085 30 6.8 510 6090 3336h,毛花苷丙,2040 5 少 极少 90100 33h,毒毛花苷K,25 5 少 0 90100 1219h,体内过程,1.CHF: 对多种原因所致的有效 1) 对伴房颤的CHF最佳; 2) 对瓣膜病、风心、冠心、高心率较好;,临床应用,3) 肺心、心肌炎、甲亢、贫血、维生素缺乏所致 差且易中毒 4)对心肌外机械

18、因素(缩窄性心包炎、心包填塞)及重度二尖瓣狭窄、主动脉瓣狭窄所致无效,临床应用,2、某些心律失常 1）心房颤动：减慢房室传导 2）心房扑动：用强心苷时，缩短心房不应期，使扑动变为颤动。 3）阵发性室上性心动过速 抑制房室结，增加隐匿传导，使较多的冲动消失在房室结中，减慢心室率。,临床应用,1 心脏反应: 最危险,表现各型心律失常 2 胃肠反应：最常见，最早 3 神经系统反应及视觉障碍（黄视、绿视) - 停药指征,不良反应（毒性反应）,快速型：室早（中毒先兆）二联律、三联律, 室速, 室颤- 抑制Na+-K+-ATP酶细胞内失K+自律性- Ca2+超载引起迟后除极,缓慢型：房室传导阻滞 窦性心动

19、过缓（抑制窦房结）,不良反应（毒性反应）,、预防 避免、纠正各种诱发因素： 低血钾、低血镁、高血钙、缺氧、合用某些药物等。 警惕先兆症状（黄视、绿视、早搏、窦缓）及时停用强心苷及排钾利尿药。,中毒防治,、治疗 补钾 抗心律失常药 快速型：用苯妥英钠、利多卡因 缓慢型：用阿托品 地高辛抗体Fab片段,中毒防治,抗心律失常药（奎尼丁、胺碘酮及钙通道阻滞剂） -提高地高辛血浓度 苯妥英钠降低地高辛血浓度 拟肾上腺素药和排钾利尿药诱发强心苷中毒,药物相互作用,1.先获全效量后再用维持量 2.每日维持量法：（逐日衡量给药法） 每天给与一定剂量，经4-5个半衰期，血中药物浓度达稳态浓度。 安全有效，适于轻

20、度、中度患者 常用地高辛,给药方法,血管扩张药,扩张小动脉，使外周血管阻力降低而增加心排量（硝本地平） 扩张小静脉，使回心血量减少，降低左心室舒张末压而减轻心脏前负荷（硝酸酯类）。 扩张动、静脉，降低左心室舒张末压，使心脏收缩与舒张一致（硝普钠）。,-R激动药-多巴酚丁胺,为一选择性心脏1-受体兴奋剂 1 对心肌产生正性肌力作用，主要作用于1受体，对2及受体作用相对较小。 2、能直接激动心脏1受体以增强心肌收缩和增加搏出量，使心排血量增加。 3、可降低外周血管阻力（后负荷减少），但收缩压和脉压一般保持不变，或仅因心排血量增加而有所增加。 4、能降低心室充盈压，促进房室结传导。 5、心肌收缩力有

21、所增强，冠状动脉血流及心肌耗氧量常增加。 6、由于心排血量增加，肾血流量及尿量常增加。,磷酸二酯酶抑制剂,是一种抑制磷酸二酯酶活性的药物。选择性的磷酸二酯酶3, 4，5抑制剂在心衰、哮喘、阳痿等疾病中，具有广泛的应用前景。通过抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-，抑制cAMP的裂解，而增高细胞内cAMP浓度，增加Ca+内流，产生正性肌力作用。 代表药物：氨力农、维司力农,1.简述抗心衰药的分类，并列出代表药 2、强心苷的药理作用、机制、应用、毒性反应及防治,复习题：,Chapter 28,抗心绞痛药,【目的要求】,掌握常用的抗心绞痛药的药理作用、作用机制及临床应用和主要不良反应； 熟悉肾上腺素受

22、体阻断剂和硝酸酯类合用的依据和优点；熟悉决定心肌耗氧量的主要因素，药物抗心绞痛的机制； 了解心肌绞痛的病理生理机制，心绞痛的类型。,心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，是冠状动脉供血不足心肌急剧而短暂的缺血与缺氧所引起的临床综合症。 急性发作的典型特征为，阵发性胸骨后及前胸紧缩或压榨性疼痛，常放射致左上肢。疼痛是由缺血缺氧的代谢产物所引起。,心 室 内 压,室 内 容 积,心肌收缩力,心 率,心室壁张力,O2 耗,O2供,冠脉灌 注压,冠脉侧 支循环,影响心肌供氧、耗氧的因素,冠脉灌 注时间,心肌O2供O2 耗-失去平衡,O2 耗,O2供,心绞痛的发生机制示意图,心绞痛分类

23、稳定型（劳累性）心绞痛：多由劳累、情绪激动或其他增加心肌需氧量的因素所诱发。如初发型、恶化型心绞痛。 不稳定型心绞痛：不定时发作。 变异型心绞痛，由冠状动脉痉挛所诱发。,冠脉管腔狭窄的分级,通常将冠脉管腔狭窄分为4级 狭窄25% 为级 26-50% 为级 51-75% 为级 76-100% 为级 如无附加的血管痉挛， /级狭窄一般不致使血流减少,冠脉血流的特点,一般动脉内血液流动取决于其近端和远端的压力差，之所以有收缩压和舒张压的变动，就是受到心脏搏动的影响 冠状动脉的近端为主动脉根部，远端深入心肌（可分为壁外段和壁内段，前者输送血液，后者血氧交换） 随着心脏搏动，冠脉内压力发生很大改变，对血

24、流产生显著的影响,心室收缩期,主动脉根部压 = 左室内压 冠脉血流停止,（心肌变白）,舒张期,主动脉舒张压 明显 左室舒张压 冠脉血流 进入心肌,（心肌变红）,舒张期供血，是冠状动脉血流的重要特点 因此，心率增快致舒张期缩短，会使心肌供血减少。同时，随着心率增快或高钙所致心肌单位时间压力变数增加，心肌氧耗量也同步增多，致使供需矛盾更加突出。,心肌肥厚（舒张期） 冠脉壁内段 流程变长 冠脉终末段 血流减少 内膜下缺血,贫血，血红蛋白低，血氧含量相应下降；肺心病，通气量减少，血氧饱和度低 在这些情况下，即使冠脉血流量正常，由于实际氧含量低，仍可因心肌缺氧而发生心绞痛。,心肌缺血的因素,心肌供血量下

25、降 心肌供血量不稳定 心肌需血量增高 心脏排血阻力增高 冠脉近端压降低 冠脉远端压增高 冠脉壁内段流程延长 血容量过多/不足 ,冠脉狭窄 心律失常 劳累/激动/甲亢/发热 A瓣狭窄/A痉挛/ 血脂/血糖/血压高 主A瓣漏/休克 心衰 心肌肥厚 休克/心衰/脱水,硝酸酯类:硝酸甘油(nitroglycerin)等 受体阻断药:普萘洛尔(propranolol)等 钙通道阻滞药:硝苯地平(nifedipine)等,常用的抗心绞痛药物,硝酸甘油（nitroglycerin ） 硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate） 单硝酸异山梨酯 (isosorbide mononitrate),

26、1. Nitrates and nitrites,硝酸甘油(nitroglycerin),【化学结构】 【体内过程】 【药理作用及作用机制】 【临床应用】 【不良反应及耐受性】,体内过程,肝脏首过效应强，F仅8% 舌下含服吸收快，1-2min起效 维持20-30min,1.基本作用: 松弛平滑肌,尤其对血管平滑肌最明显(V、A、冠脉）。,药理作用,2.抗心绞痛作用:,扩张V回心血前负荷,心室容积 室壁张力耗O2 扩张A(较大量)外阻后负荷室壁张力 耗O2 扩张血管BP反射性HR,力耗O2,治疗量时-总耗氧量,(1)耗O2量：,供O2量 (缺血区):,2. 选择性扩张冠脉的输送血管和侧枝血管：

27、促使血液从输送血管经侧枝更多地流到缺 血区, -改善缺血区的血流供应。 3. 降低左室充盈压，增加心内膜供血： 回心血量左室舒张末压, 左室壁张力 心内膜血管阻力利于血液从心外膜流向心 内膜缺血区,硝酸甘油,非缺血区 缺血区 非缺血区 缺血区 硝酸甘油对冠脉血流分布的影响,输送血管,阻力血管,（4）保护心肌细胞，缺血性损伤,硝酸甘油释放NO促进PGI2、降钙素基因相关肽（CGRP）生成与释放保护心肌缩小梗死范围。 改善心室重构 增强心肌电稳定性消除折返、改善传导合并症减少,1.在血管平滑肌细胞内释放NO,谷胱甘肽转移酶,NO,细胞内的Ca+,松弛平滑肌,硝酸酯 类药物,活化鸟苷酸环化酶,cGM

28、P ,作用机制,2.PGI2的生成与释放； 3.降钙素基因相关肽合成与释放 激活血管平滑肌C膜 KATP通道细胞膜超极化强烈扩血管。 4. NO 抗PC聚集,1.防治各型心绞痛: 2.急性心梗: iv- 耗氧，缺血区供血， 抑制血小板聚集，粘附 缩小心梗面积 *反复连续-要限制用量 3.心功能不全: 前后负荷 4.急性呼衰和肺动脉高压: 扩张肺血管,改善通气,临床应用,1.血管舒张反应(治疗量):搏动性头痛,面红, 颅内压眼内压,体位性低血压,反射性HR。 2.BP过度、晕厥、反射性加重心绞痛(大剂量) 3.高铁血红蛋白症(过量/过频):呕吐，发绀 可静注亚甲兰 4.耐受性: 可能与SH 消耗、交感 NS 和 RAS激活、自由基生成有关。,不良反应,尽量小剂量应用, 大剂量时应减少给药次数； 采用间歇疗法： 补充-SH 供体：乙酰半胱氨酸, 蛋氨酸； 应用抗氧化剂：如维生素C 注意饮食结构：肉类、蛋白含大量-SH ，水果、蔬菜、奶制品不含-SH 。,减少耐受性产生的措施,1.作用慢、弱、久； 2.个体差异较大，较大剂量易引起头痛， 低血压。 3.用于预防心绞痛发作，心梗引起心衰的 长期治疗。,硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate，消心痛）,