药物对神经系统的毒性

1、.,第八章 药物对神经系统的毒性,第一节 概述, 神经系统的功能： 1、接受外界环境刺激，并作出相应的反应； 2、协调机体的神经行为活动； 3、调节其他器官系统的活动。, 神经系统的损伤是许多毒物或药物的中毒表现之一。,.,神经系统的组成,中枢神经系统,外周神经系统,脑,脊髓,脑神经,脊髓神经,传入神经,传出神经,交感神经,副交感神经,运动神经系统 （支配 骨骼肌）,植物神经系统 （支配平滑肌、心脏、腺体）,靶组织靶器官,.,神经系统的细胞组成,神经细胞（神经元） 神经细胞体 神经突起（轴突和树突）,神经胶质细胞 星型胶质细胞 少突胶质细胞 小胶质细胞 雪旺氏细胞,靶部位,.,神经元,星型胶质

2、细胞,少突胶质细胞,.,突触 神经递质 受体 细胞内信号传递,靶分子,神经系统的信息传导机制,.,神经毒性：外源化合物引起神经系统功能和结构损伤的能力,一、神经毒性及神经毒理学,铅,饮酒,甲基汞,海洛因,神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科。主要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制,.,二、神经损害的特点,1、受损表现出现早,临床表现有： 综合功能紊乱：精神活动和行为异常； 传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、 麻痹、运动失调、 异常姿态、异常动作；,.,2、发育中的神经系统对某些类型的损伤非常敏感；,神经毒性可发生在生命周期中的任何阶段； 对发育中神

3、经系统的损害，后果可能在发育成熟以后才表现出来。,.,3、直接和间接损害,神经系统新陈代谢快； 重量占体重的2.5%、 耗氧量占 20%、 供血量占15% 神经系统不仅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而间接受损。,.,4、基本的生命活性物质常是 神经毒作用的靶部位,递质的前体、 合成酶、 储存囊泡、 摄取及释放递质的相关因子、 受体、 递质的灭活和降解酶、 递质分解产物,.,5、神经元再生能力差,一般认为成人的神经元不再进行细胞分裂； 功能的恢复依赖于受损神经分支的再生长和存活细胞的再连接。,.,CNS中，受外源性化学物质损害的轴突再生效果很差； 外周神经系统中，轴突的再生也非常

4、缓慢，且再生后功能也不完全。,6、轴突的再生能力,.,7、长神经干的再生需要较长时间,修复需要轴浆运输，需要较长时间，,.,阈值： 非线性剂量反应关系： 年龄因素的影响：,其他特点,.,三、神经毒物（药物）,影响神经系统的药物，主要的有：,（1）麻醉药： 乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、普鲁卡因； （2）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、士的宁； （3）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯醛、安眠酮、利眠宁、安定；,.,（4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮； （5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、 丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂； （6）镇痛药：吗啡、哌替啶； （7）致幻药： （8）自主神经系统药：乙酰胆碱

5、、毒扁豆碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾上腺素、去甲肾上腺素、普乃洛尔 （9）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水杨酸、等,.,天然毒素常见的有： （1）动物毒素,眼镜蛇毒素(cobratoxin): N型乙酰胆碱受体阻滞剂 银环蛇毒素(bungarotoxin): N型乙酰胆碱受体阻滞剂 河豚毒素(tetrodotoxin): 钠通道阻断剂 石房蛤毒素(saxitoxin): 钠通道阻断剂 蛙毒素(batrachotoxin): 钠通道阻断剂,.,（2）植物毒素: 曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、 木薯、苦杏仁、箭毒；,（3）真蕈毒素： 毒伞、白毒伞、毒蝇伞、,.,（4）细菌毒

6、素 肉毒杆菌毒素（botulism toxin）： 抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。 破伤风毒素（tetanus toxin） ： 阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。,.,第二节 神经毒性作用机制,.,突触的传递过程 （1）抵达的动作电位引起突触前膜释放神经递质； （2）递质与突触后膜受体结合； （3）化学信号输入，变成电信号或调解其他化学过程（突触后过程）。,突触是神经毒作用的靶位点；受损伤后有代偿（受体数目和酶活性），同时也是神经毒作用机制的一部分,.,一、神经递质和神经毒性,脑内的主要神经递质,.,（一）神经递质代谢的改变 可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，增加突触间隙多

7、巴胺/去甲肾上腺素 的浓度引起中毒。,.,（二）干扰神经递质的储存和/或释放 利血平：干扰储存递质耗竭 麻黄碱：促进释放 肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。 破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。,.,二、受体与神经毒性,中枢神经递质的受体有四种： （1）G蛋白介导的受体； （2）离子通道偶连的门控受体； （3）别构位点电压门控受体； （4）细胞内甾体受体；,.,1、直捷通路：受体G蛋白离子通道 乙酰胆碱M受体G蛋白钾离子通道 GABAB受体G蛋白钾离子通道 2、G蛋白活化酶第二信使通路： 去甲肾上腺素b受体Gs蛋白cAMP 阿片受体Gi/o蛋白cAMP 受体G蛋白磷

8、脂酶C DAG/IP3 蛋白激酶C/钙离子,G蛋白介导的受体,.,乙酰胆碱M受体G蛋白钾离子通道,直捷通路：受体G蛋白离子通道,.,受体G蛋白磷脂酶C DAG/IP3 蛋白激酶C/钙离子,G蛋白活化酶第二信使通路,去甲肾上腺素b受体Gs蛋白 cAMP,., 烟碱性乙酰胆碱受体（阳离子）： Ach受体； 谷氨酸受体（阳离子） ： AMPA型、 NMDA型、海人藻酸型 GABAA受体（阴离子） : 巴比妥、安定、乙醇、GABA 甘氨酸受体（阴离子） :,离子通道偶连的门控受体,.,烟碱性乙酰胆碱受体（阳离子）： Ach受体,.,.,中枢神经的受体和离子通道 及相应的传导机制,.,（一）作为受体配基

9、的外源化合物 吗啡、可待因和阿托品等作为受体配套的外源化合物或药物与相应的受体结合产生其生物学作用。 （二）毒物受体 鸦片受体是毒物受体之一。鸦片肽是鸦片受体的内源性配基。,.,（三）与受体间的作用类型。 直接作用：毒性作用的机制 1、模拟内源性配基，起激动剂样作用； 2、结合但不激活，起阻断作用； 3、别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化而影响复合体与神经的结合。 间接作用：代偿作用，也是毒性作用的机制 1、上调作用：阻断或受损，受体数目增加； 2、下调作用：长期受刺激，受体数目减少；,.,三、细胞信号传导与神经毒性,（一）钙与神经毒性： 1、细胞内钙浓度： 静息状态：10-7

10、mol/L （0.1 mM） 兴奋状态：10-3mol/L （1 mM）， 差：一万倍。 Ca2+维持钙稳态，也作为第二信使， 参与信号传导；,.,2、细胞内钙浓度增加的途径： 经膜钙离子通道内流； 受体激活G蛋白磷脂酶C IP3 内质网内钙释放； 3、钙介导的生物效应： Ca2+/钙调蛋白复合物激活靶酶生物效应。,.,（二）cAMP和cGMP与神经毒性：,受体,G蛋白,腺苷酸环化酶（AC）/ 鸟苷酸环化酶（GC）,cAMP/ cGMP,生物效应,磷酸二酯酶,甲基黄嘌呤、咖啡因、 茶碱,降解,PKA/ PKG,.,四、神经交质细胞在神经毒性发生的作用,（一）保护作用： 星状胶质细胞的谷氨酸摄取

11、系统调 节谷氨酸水平缓解谷氨酸对神经细 胞的损害。 星状胶质细胞树突对谷氨酸NMDA 受体的物理遮盖作用。,.,（二）损伤促进作用： 星状胶质细胞的谷氨酸-谷氨酰胺通路是谷氨酸递质的微型储备库。病理条件下有协同破坏作用。,星状胶质细胞肿胀,脑创伤、 缺氧、 高碳酸血症、 肝性脑病、,细胞外液谷氨酸增高,.,（三）作为联系中枢神经系统与免疫系统的纽带：,神经系统,免疫系统,内分泌系统,三大调节系统,星形胶质细胞,(1)分泌IL-1, 活化T细胞； (2)是抗原呈递细胞； (3)分泌干扰素。,第八章 药物对神经系统的毒性作用 一、论述题 试述神经毒性损伤的特点。 2试述神经毒性作用的机制。 3试述

12、影响神经毒性作用的因素。 4举例说明药物引起神经系统损害的临床表现和机制。,二、简述题 简述下述药物及毒素的神经毒性 及作用机制: 1. 可卡因； 2利血平； 3吗啡； 4异烟肼； 5氨基苷类抗生素； 6肉毒毒素；,.,第三节 影响神经毒性作用的因素,一、药物的分子构型和理化性质的影响,中枢胆碱酯酶抑制作用,有,无,无,.,多巴胺：正常神经介质， 6-羟基多巴胺：肾上腺素能末梢受损； 5-羟色胺：正常神经介质， 5，6-羟色胺：使5- 羟色胺能神经变性。,左旋莨菪碱：强， 右旋莨菪碱：弱。 阿托品和东莨菪碱：进入中枢神经系统， 甲基硝酸阿托品和溴化甲基东莨菪碱：不能进入中枢神经系统。,.,二、

13、生物因素的影响,1、解剖理由：神经毒性的强弱： 人猴、狗、猫 兔、大鼠、小鼠,人脑：2.5%; 猴脑：1%。,2、生化理由： 混合功能氧化酶与环己巴比妥,.,3、种属差异：,4、种族和民族差异： 异烟肼与乙酰化代谢 快型：黄种人；肝损害 慢型：欧美白人；神经炎,.,5、年龄的影响： 胚胎期：脊柱裂、无脑儿； 胎儿期：甲基重氮甲烷 小脑畸形 乙基亚硝基尿素 大脑皮层变薄 围产期：异常树突分支、髓鞘形成障碍,.,第四节 药物引起神经损害及其机制,一、药物引起的神经系统损害的类型 1、损害部位：脑、脊髓、周围神经、自主神经； 2、损害程度：可拟的功能性改变、炎症性、 退行性病变； 3、症状：精神反应

14、、 锥体外系反应（抗精神病药）、 精神忧郁症（利血平、黄体酮、口服避孕药）、 停药反应（巴比妥类、咖啡因）。,.,二、药物引起的神经系统损害的 临床表现及机制,（一）脑损害,直接作用,变态反应,炎性反应,弥散性出血,脱髓鞘性病变,.,疫苗和 抗毒血清,脑炎,头痛、意识障碍、失明,死亡率高,狂犬疫苗、 牛痘疫苗、 百日咳菌苗、 破伤风抗毒素、 白喉抗毒素 蛇毒血清,.,脑室或鞘内 青霉素注射,意识障碍、 肌阵挛、抽搐,萘啶酸,脑损害,脑损害,意识模糊、感觉障碍、视力下降、头痛、呕吐、,.,苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、丙米嗪、利多卡因,癫痫发作,兴奋递质增多/抑制递质减少,兴奋与抑制失衡,.,脑

15、血管损伤,良性颅内压增高,四环素类，喹诺酮类、磺胺类、维生素A、D、 肾上腺皮质激素,颅内出血,肝素、双香豆素、6-氨基己酸、链激酶,硝酸甘油,脑梗塞,雌激素,颅内动脉、静脉、静脉窦血栓,.,（二）小脑综合征,药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、 呋喃坦丁、安眠酮。 临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常， 供济失调，步态蹒跚，,.,（三）颅神经损害,颅神经损害,神经损害,耳毒性,锥体外系综合征,.,氨基糖苷类 链霉素 庆大霉素 卡那霉素 阿米卡星 依替米星 萘替米星,利尿酸、呋噻咪、水杨酸盐、奎宁、奎尼丁,耳毒性： 前庭毒性、耳蜗毒性,.,锥体外系综合征,三氟拉嗪、三氟丙嗪、奋乃静,氯丙嗪、乙

16、酰奋乃静,硫利达嗪,丁酰苯类、 三环类,强,中,弱,弱,文状体 功能障碍,肌张力增高、 表情少、 步态异常、 静止性震颤、语言障碍,（四）锥体外系综合征,.,（五）脊髓损害,脊髓损害,脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根炎、下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻塞、蛛网膜炎、永久性脊髓炎,.,脊髓损伤,横贯性脊髓炎,大剂量造影剂,急性上行性麻痹,狂犬疫苗,破伤风疫苗,胸腰段脊髓炎,鞘内注射青霉素,永久性脊髓损伤,鞘内注射皮质激素,蛛网膜炎,.,（六）神经肌肉损害,神经肌肉综合征,氨基苷类、 新霉素、 多粘菌素B和E、,肌肉神经退行性变,突触前膜 钙通道阻断,氯喹,肌肉生化 功能变化,神经肌肉损害,.,（七）

17、周围神经损伤,药物及毒物： 异烟肼、长春新碱、秋水仙碱。 临床表现： 感觉过敏（蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感） 感觉迟钝（对温、冷、触、痛反应迟钝或消失）,.,（八）精神症状,异烟肼,与维生素B6结构相似，维生素B6是氨基酸代谢的辅酶,氨基酸代谢障碍,中枢抑制性递质g-氨基丁酸减少,兴奋、失眠、惊厥等、健忘症,周围神经损伤,.,利血平,消耗中枢神经递质 去甲肾上腺素和多巴胺,抑郁,糖皮质激素,提高中枢神经系统的兴奋性,欣快、失眠、激动、精神错乱,.,第五节 神经毒性作用的研究方法,神经毒理学研究人类疾病中神经系统的毒性损害，同时毒物和毒素也是神经科学研究中的无价工具。（百日咳毒素是G蛋白

18、的阻滞剂，河豚毒素是钠离子通道的选择性阻断剂） 现代研究方法：形态学，生理学，电生理学，生物化学，分子生物学及脑成像等。,.,一 、研究对象,（一 ）整体和全脑 整体实验：体内试验 离体实验：体外试验 互为补充，相辅相成，以获得正确的结论。,.,（二）脑组织培养,离体脑片,培养基中保温培育,代谢方面实验 （药物的摄取和代谢）,生物电方面实验 （膜电位，动作电位）,.,（三）脑分区,.,（四）细胞和亚细胞组织的分离,神经元,神经胶质细胞,分离获得,细胞水平的研究，毒物是否干扰代谢,细胞脂质和蛋白成分的分离,.,（五）生物大分子的分离,分离获得,DNA,研究上述分子的含量、结构、功能的变化,脂质,

19、糖脂,糖蛋白,酶,探讨外源化合物神经毒性作用的机制,.,（一）建立模拟人体神经系统病变的动物模型,二、研究的方法,惊厥模型,电刺激/ 士的宁,制造,MPTP,一甲基四苯基四氢吡啶,制造,震颤麻痹,（破坏多巴胺能神经元）,毒扁豆碱,制造,震颤麻痹,（增加脑内的Ach）,.,动物 震颤麻痹,毒扁豆碱,槟榔碱,匹鲁卡品,脑内Ach增强 （尾核）,烟碱,脑内DA减少 （黑质和纹状体）,DA能神经元,破坏,Ach和DA平衡的失调是震颤麻痹的原因,MPTP,一甲基四苯基四氢吡啶,.,（二）形态学方法,观察病理形态和组织化学改变,肉 眼,光 镜,电 镜,组织化学,明确神经毒性作用的部位和机制,.,（三）电生理学方法,脑电图,诱发电位,肌电图,电生理,明确神经毒性作用的病理生理变化,膜片钳,明确作用机制,.,动作电位,.,膜片钳