药理学课件：03 药效学

1、,药物效应动力学,Pharmacodynamics,Chapter 3,一、药物作用和药 理效应 药物作用（action)和药理效应(effect) 兴奋(excitation)与抑制 (inhibition) 特异性(specificity)：构效关系 选择性(selectivity)：性质和程度上的差异,第一节 药物的基本作用,二. 治疗效果(therapeutic effect) 指达到防治疾病的目的 对因治疗(etiological treatmen)：针对病因治疗，称对因治疗也称治本。 对症治疗(symptomatic treatment)：用药物改善疾病症状，但不能消除病因，称对症

2、治疗也称治标。,急则治标缓则治本标本兼治,三. 不良反应 (adverse reaction) 副作用(side reaction)：药物在治疗量出现的与治疗无关的不适反应 。 毒性反应(toxic reaction)：用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应。 急性毒性 ；慢性毒性 ； 致畸、致癌、致突变 .,If something is not a poison , it is not a drug.,后遗效应(residual effect) 停药反应(withdrawal reaction) 变态反应(allergic rection)：机体受药物刺激，发生异常的 免疫反应 特异质

3、反应（Idiosyncrasy） ：遗传因素决定。,在一定剂量范围内，剂量与效应间的关系，称量效关系( Dose-effect relationship) 。效应-剂量；效应-浓度。 药物剂量的大小血药浓度高低作用部位药物浓度药效的强弱。 以剂量或浓度为横坐标，以效应为纵坐标， 即得量效曲线。,第二节 药物的剂量与效应关系,一、量反应：,药理效应强度可用数字或量的分级表示，如心率、血压等。,直方双曲线,S型曲线,最小有效量 最小有效浓度 阈剂量、阈浓度,最大效应效能,半最大 效应浓度,几个特定位点,效价强度或效价（potency）就是看产生相等效应时药物剂量的差别 A药效价：B药效价=B药剂量

4、：A药剂量 效能（maximum efficacy）指药物的最大效应，比较效应的差别,评价药物作用强弱的指标：,二.质反应：,观察的药理效应是用阳性或阴性，如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等 。,半数有效量ED50 半数致死量LD50,治疗指数（TI） 用LD50/ED50表示。此数值越大越安全。 安全指数 用LD5/ED95表示。 安全界限 用（LD1-ED99）/ED99表示。,评价药物的安全性指标：,A、B二药的效应和毒性的量效曲线,第三节 药物与受体,第三章药物效应动力学,一、受体研究的由来 英国J.N.Langley(18521926)： 1878年 阿托品 毛果芸香碱 猫唾液 1905年

5、烟碱 箭毒 骨骼肌 德国Paul Ehrlich(18471915): 1908年提出受体(receptor)的概念,二、受体的概念和特性 (1)受体(receptor)： 受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。 受点(binding site); 配体(ligand) 内源性配体（递质、激素、自体活性物质） 外源性配体（药物、毒物）。,受体,效应系统,生理反应 药理效应,信号的转导、 传递和放大,受点,药物,第三章药物效应动力学,灵敏性(sensitivity)： 1pmol1nmol/

6、L 特异性(specificity) ：光学异构体 饱和性(saturability)：数目一定 可逆性(reversibility)：与酶的区别 多样性(multiple-variation)：亚型、分布、动态变化,(2)受体的特性,第三章药物效应动力学,三、受体与药物的相互作用,第三章药物效应动力学,(一）有关学说： 受体占领学说及修正内容 二态模型学说 速率学说 诱导契合学说,D:药物；R：受体；DR：药物-受体复合物；E：效应。,（二）受体药物反应动力学,设受体总数为RT，RT=R+DR，则：,KD为解离常数，则：,经推导得：,即：,1.亲和力（affinity） : 药物与受体的结合

7、能力. 用kD表示， kD为药物-受体复合物的平衡解离常数，kD=DR/DR ，单位为摩尔，数值上等于引起最大效应一半时（50%受体被占领）所需的药物剂量。KD=EC50（半效能浓度）。,（三）亲和力和内在活性,E=1/2Em,DR=1/2RT时，,即：,KD=D,用亲和力常数表示K，K=1/KD。 用亲和力指数（pD2）表示， pD2 是KD的负对数 。 pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K) 。 KD小， pD2大，亲和力大。,2.内在活性（intrinsic activity）：药物与受体结合后使受体激动并产生效应的能力。 用（0 1) 表示。 是同系列药物效应大小之比，

8、越大，效能越大。,（一）激动剂（ agonist) 1.完全激动剂（full agonist)，有很高的亲和力和内在活性 ( = 1) ，能与受体结合产生效应（E） 。,四、作用于受体的药物分类,2.部分激动剂(partial agonist)，具有一定的亲和力，但内在活性低 (0 1) 。如喷他佐新（镇痛新，pentazocine),布托啡诺(butorphanol)为阿片受体的部分激动药。,激动剂对部分激动剂的影响,部分激动剂对激动剂的影响,（三）拮抗剂: 能与受体结合，具有较强的亲和力而无内在活性 ( =0) 。 以拮抗作用为主，兼有微弱的内在活性（ 0 1），称为 部分拮抗剂。 如具有

9、内在拟交感活性的-受体阻断药：吲哚洛尔(pindlol),醋丁洛尔(acebutolol)。先用利血平耗竭内源性儿茶酚胺，可表现为-受体激动作用。,1.竞争性拮抗剂 （competitive antagonists)： 竞争性拮抗剂 与激动剂竞争相同的结合部位，其结合是可逆的。激动剂的量足够大时，仍能达到原来的最大效应。量效曲线平行右移。,B1B2,pA2，表示竞争性拮抗药的作用强度，其含义：当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。,拮抗参数 ：,2.非竞争性拮抗剂 非竞争性拮抗剂不与激动剂争夺

10、同一位点，其与受体的结合相对不可逆，可引起构型改变，干扰激动剂与受体的结合。,补充概念了解,储备受体：药物仅占领小部分受体即可产生最大效应，未被占领的受体称储备受体（spare receptor)。 沉默受体：激动药占领受体须达一定阈值才开始出现效应，阈值以下称为沉默受体(silent receptor)。 反向激动剂（inverse agonists),与受体结合后使其构型向静息状态转变，引起与激动剂相反的效应。如ethyl -carboline-3-carboxylate(-CCE)引起与地西泮完全相反的焦虑和惊厥。,G蛋白耦联受体（Receptor coupled to a G -pro

11、tein ）: Adrenaline、5-HT、dopamine、ACh(M) 、opium、prostaglandin 。,四、受体的类型：,配体门控离子通道受体 （directly gate -controlled ionic channeled receptor）： N型ACH受体，GABA受体。,酪氨酸激酶受体：胰岛素样生长因子Insulin-like growth factor 、上皮生长因子Epithemic growth factor 、淋巴因子Lymphokines 。,细胞内受体：Cortical hormone 、Thyroxine（甲状腺素） 、Sex hormone（性激素）。,其他酶类受体： Receptor coupled to enzyme,五、细胞内信号转导,配体,受体,信号转导,第一信使,第二信使,cAMP,cGMP,IP3,Ca2+,第三信使,核区,第一信使：多肽类激素、神经递质、细胞因子等细胞外的信使物质。 第二信使：第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。