左洛复治疗抑郁症的剂量优化策略.ppt

1、充分剂量, 更早获益 抑郁障碍治疗的早期优化策略,PP-ZOL-CHN-0111 Expiration Date: 8/16/2018,目录,02,早期优化治疗选择抗抑郁药的依据有效性,急性期治疗（812周）目标： 控制症状，尽量达到临床治愈与促进功能恢复到病前水平，提高患者生活质量,权威指南推荐：临床治愈和功能康复是抑郁障碍急性期的主要治疗目标,抑郁障碍急性期治疗目标： 获得临床治愈、功能恢复到病前水平,Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder . 2010,中国抑郁障碍防治

2、指南.2015,临床治愈(remission) ：抑郁障碍状完全消失2周，6个月，HAMD-177或MARDS10，并且社会功能康复良好,目前，抑郁障碍治疗面临的问题：抗抑郁药临床治愈率不高,Thase ME,et al.J Clin Psychiatry. 2005 Aug;66(8):974-81,抗抑郁药治疗达到临床治愈的患者不足50%,7项RCT荟萃分析显示，SSRI的临床治愈率为47%,Habert J, et al. Prim Care Companion CNS Disord. 2016 Sep 1;18(5),常规初始治疗方法的局限性影响治疗结局,临床医生常规使用,Habert

3、 J, et al. Prim Care Companion CNS Disord. 2016;18(5):doi:10.4088/PCC.15r01926.,“低剂量起始, 缓慢加量”,的治疗方法1,滞后的治疗反应评估 影响治疗结局,4%,第2周末评定(患者%),第48周末评定(患者%)1,持续有效 （Stable Response）,临床治愈 （Stable Remission）,20% 改善,53%,25%,11%,持续有效 （Stable Response）,临床治愈 （Stable Remission）,抑郁障碍初始治疗实现早期改善*可预示良好的治疗结局,*早期改善：开始治疗后2周内

4、HAMD-17评分相对基线值降低20,阳性预测值,阴性预测值,. Szegedi A, et al. J Clin Psychiatry. 2009;70:344-53. .,获得早期改善 且疗效稳定持续,未获得早期改善 且未获得持续改善,20% 改善,Habert J, et al. Prim Care Companion CNS Disord. 2016;18(5):doi:10.4088/PCC.15r01926.,Habert J, et al. Prim Care Companion CNS Disord. 2016 Sep 1;18(5),a早诊断，确诊后快速给予优化治疗,失眠或睡

5、眠过多 精神运动性激越或迟缓 疲乏或精力丧失,无价值感或过度不当的罪恶感 思考或注意集中能力明显减弱 反复出现死亡或自杀的想法，包括相关打算和尝试,早期优化治疗, 可实现早期改善,早 期 优 化 治 疗a,Habert J, et al. Prim Care Companion CNS Disord. 2016 Sep 1;18(5),最早可在给予治疗2周后做初始疗效的评估 判断剂量是否充分,抑郁障碍早期优化治疗的实施,抑郁障碍 早诊断,加强管理， 密切评估,早期给予优化、 有效的治疗,获临床治愈 和功能康复的 机会更大,要考虑患者对药物的耐受性和依从性 注意不同药物的 疗效与耐受性的 个体化

6、区别,目录,02,早期优化治疗选择抗抑郁药的依据有效性,Habert J, et al. Prim Care Companion CNS Disord. 2016 Sep 1;18(5),a早诊断，确诊后快速给予优化治疗,失眠或睡眠过多 精神运动性激越或迟缓 疲乏或精力丧失,无价值感或过度不当的罪恶感 思考或注意集中能力明显减弱 反复出现死亡或自杀的想法，包括相关打算和尝试,早 期 优 化 治 疗a,早期优化治疗, 可实现早期改善,中国抑郁障碍防治指南：急性期疗效决定疾病结局和预后,中国抑郁障碍防治指南.2015,急性期治疗（812周） 控制症状，尽量达到临床治愈与促进功能恢复到病前水平，提高

7、生活质量 急性期的疗效决定患者的预后，需要合理治疗以提高远期预后、促进社会功能康复,APA指南强调：应优化抗抑郁药的治疗剂量,2010APA抑郁障碍治疗临床实践指南,“optimizing the medication dose is a reasonable first step if the side effect burden is tolerable and the upper limit of a medication dose has not been reached” 如果抗抑郁药物不良反应可耐受且未达到剂量上限时，在治疗抑郁障碍时，首先应确定药物的最优化治疗剂量,Practic

8、e Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder . 2010,联合 另外一种抗抑郁药,增加剂量是无效患者的首要选择,01,02,03,目前各指南对于抗抑郁药无应答者的主要策略为,转换同等类型或不同类型的抗抑郁药,增加 剂量,增加剂量 是众多指南推荐的 合适策略,Ruh HG, et al. Br J Psychiatry.2006 Oct;189:309-16.,2015年系统综述和荟萃分析：抑郁障碍患者采用SSRI治疗的剂量-效应关系,Ewgeni Jakubovski, et al. Am J

9、 Psychiatry. 2015 Nov 10:appiajp201515030331.,混合模型显示，高剂量SSRI疗效更优,SSRI vs 安慰剂治疗抑郁障碍 患者症状改善程度的标准平均差,治疗时间（周）,连续变量分析结果显示，时间和剂量存在明显相关性（p=0.0196） 提示，高剂量SSRI类药物其疗效更优,采用自然对数（loge）模型评估SSRI剂量、疗效与时间之间的相关性,丙咪嗪100mg =舍曲林120mg,左洛复中国说明书的推荐剂量是50200mg/d，该图表只为科学展现研究全貌，并非推荐超说明书使用,Ewgeni Jakubovski, et al. Am J Psychia

10、try. 2015 Nov 10:appiajp201515030331.,连续变量Mata回归分析，高剂量SSRI与低全因脱落率显示出相关性,SSRI vs 安慰剂 全因退出的对数比值比,SSRI等效丙咪嗪的剂量（mg）,Mata回归分析显示，高SSRI剂量与低全因脱落率之间呈微弱但具有统计学意义的相关性（p=0.0110）。,丙咪嗪100mg=舍曲林120mg,SSRI剂量与全因脱落率之间显著相关,Ewgeni Jakubovski, et al. Am J Psychiatry. 2015 Nov 10:appiajp201515030331.,左洛复中国说明书的推荐剂量是50200mg

11、/d，该图表只为科学展现研究全貌，并非推荐超说明书使用,本研究显示，偏高剂量SSRI疗效优于偏低剂量,高剂量SSRI与疗效增加相关。高剂量SSRIs可导致不良反应增加，但总体治疗脱落率不升反降，可能正是得益于其疗效优势,研究者就本文得出结论：相比低剂量，高剂量SSRI(等效丙咪嗪200-250mg或250mg)治疗抑郁障碍具有疗效优势,Ewgeni Jakubovski, et al. Am J Psychiatry. 2015 Nov 10:appiajp201515030331.,左洛复中国说明书的推荐剂量是50200mg/d，本片只为科学展现研究全貌，并非推荐超说明书使用,研究显示，舍曲

12、林药代动力学呈线性特征,12名中国健康男性志愿者按拉丁方设计分别口服3种单剂量盐酸舍曲林片(50、100、150 mg)，用固相萃取结合高效液相色谱紫外检测法测定血浆中舍曲林的浓度, 采用DAS软件拟合药代动力学参数和统计分析。,不同剂量组的AUC0-96分别为(437.51 80.78)、(804.19 178.11)和(1154.57243.92) g.h.L-1，Cmax 分别为(11.70 2.40)、(22.84 7.05)和(32.61 7.95) g.L-1 舍曲林的AUC、Cmax两药动学参数随着给药剂量的增加而增大,AUC0-96 (g.h.L-1),用药剂量（mg）,Cma

13、x (g.h.L-1),熊玉卿,殷嫦嫦等.中国药理学通报,2006,05:616-619.,用药剂量（mg）,线性药代 vs 非线性药代,Goodnick PJ. Clin Pharmacokinet. 1994; 27(4): 307-330 熊玉卿,殷嫦嫦等.中国药理学通报,2006,05:616-619.,临床研究中常见的舍曲林治疗剂量,FDA说明书：舍曲林治疗抑郁障碍疗效临床试验,平均剂量达145mg/d,一项为期8周，左洛复治疗抑郁障碍临床疗效的安慰剂对照试验 左洛复治疗剂量范围50200mg/d, 平均剂量达145mg/d,FDA左洛复说明书,随着时代发展，舍曲林在临床研究中的滴定

14、速度逐步加快，剂量逐步增加,2007年,2000年,2001年,1995年,1995年,mg,1. Cipriani A, et al. Lancet. 2009; 373(9665): 746-758 2. Sechter D, et al. Eur Psychiatry. 1999 Mar; 14(1): 41-8 3. Bennie EH, et al. J Clin Psychiatry. 1995 Jun; 56(6): 229-37 4. 陈佐明，中国新药与临床杂志，2001年3月，20（2）：109-111 5. Stephen M,et al. Society of Biolo

15、gical Psychiatry; 2000 6. Ventura D, et al. Curr Med Res Opin. 2007 Feb; 23(2): 245-50,2009年柳叶刀荟萃分析：12种新型抗抑郁药有效性和可接受性对比,研究1舍曲林组超过1/3的抑郁障碍患者服用足剂量舍曲林,舍曲林50mg，100mg，150mg，200mg的用药患者比例分别为39.2%，25.7%，14.9%和20.3%；即超过 1/3的抑郁患者选择高剂量舍曲林治疗,患者比例（%）,J Clin Psychopharmacol.2002 Apr;22(2):137-47,方法：一项多中心，随机，双盲对照试

16、验，共纳入284例年龄在18岁以上的抑郁患者，利用HAM-D睡眠障碍因子得分（HAM-D第4、5、6项，分数范围06分）将患者分为两个亚组，4为高失眠亚组，4为低失眠亚组； 用药方案：舍曲林50200mg，氟西汀2060mg，帕罗西汀2060mg，疗程为1016周； 评估终点：HAMD-17总评分和睡眠障碍因子得分变化； 结果：舍曲林、氟西汀、帕罗西汀组有效率分别为72.9%、64.8%和68.8%，缓解率分别为59.4%、54.5%和57.0%；,舍曲林组各剂量患者比例,研究2舍曲林组50%以上患者服用足剂量舍曲林,第8周时，舍曲林平均剂量143.8mg/d，整体平均剂量113.6mg/d

17、第4周时，接受150200mg/d的患者比例为45% 第8周时，接受150200mg/d的患者比例为66%,Curr Med Res Opin.2007 Feb;23(2):245-50,方法：多中心，随机，双盲对照试验，共纳入212例，基线 MADRS评分22，年龄在1880岁的抑郁障碍患者 用药方案：舍曲林组，第一周50mg/d，以后可酌情每周加量50mg/d，最大剂量200mg/d；艾司西酞普兰组，10mg/d 主要研究目标：MADRS 、汉密尔顿抑郁量表( HAMD)评分与基线相比的变化 结论：艾司西酞普兰组和舍曲林组的有效率分别为75%和70%，痊愈率均为58%，两组疗效无显著性差异

18、，且耐受性均良好,舍曲林治疗耐受性良好，两组不良反应发生率近似,不良反应发生率(%),研究3舍曲林治疗老年抑郁：40%的患者服用足剂量舍曲林,Barch DM,et al.Am J Geriatr Psychiatry. 2012 Aug;20(8):682-90,舍曲林治疗起始剂量25mg/d，1天后加至50mg/d，第2、4、6周分别调整剂量至100mg/d、150mg/d、200mg/d；平均剂量：114mg,一项舍曲林治疗老年期抑郁障碍的观察性研究，入选217例年龄60岁的老年抑郁患者 经舍曲林治疗12周，190例完成治疗，重点评估认知功能改善情况 结果显示，舍曲林显著改善老年抑郁患者

19、认知功能（P0.05）,患者百分比,接受150200mg舍曲林治疗的老年患者比例达40%， 接受100200mg舍曲林治疗的老年患者比例达69%,目录,02,早期优化治疗选择抗抑郁药的依据有效性,Habert J, et al. Prim Care Companion CNS Disord. 2016 Sep 1;18(5),a早诊断，确诊后快速给予优化治疗,失眠或睡眠过多 精神运动性激越或迟缓 疲乏或精力丧失,无价值感或过度不当的罪恶感 思考或注意集中能力明显减弱 反复出现死亡或自杀的想法，包括相关打算和尝试,早期优化治疗, 可实现早期改善,早 期 优 化 治 疗a,选用抗抑郁剂主要取决于预

20、期的药物副反应、安全性、患者对药物副反应的耐受性及药理学特点(如：半衰期、对P450酶的作用、其他药物相互作用)等 选择抗抑郁剂应考虑患者的躯体状况,Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder . 2010,APA指南推荐：选用合适的抗抑郁药,2010APA抑郁障碍治疗临床实践指南,发表在The Lancet(2009)的荟萃分析显示：综合考虑疗效、可接受性、经济性的最佳平衡，舍曲林可作为成人中-重度抑郁障碍的佳选,Cipriani A, et al. Lancet. 2009;

21、 373(9665): 746-758,*可接受性：观察8周期间因任何原因中止治疗的患者比例(脱落率),Cipriani A, La Ferla T, Furukawa TA, et al. Cochrane Database Syst Rev.2010 Apr 14;(4):CD006117,Cochrane系统评价和荟萃分析显示： 舍曲林在疗效、可接受性、耐受性方面具有优势, 是抑郁障碍初始治疗的有力候选者,国内外权威推荐：舍曲林是冠心病患者的一线抗抑郁治疗药物,Circulation. 2008;118:1768-1775.,中国抑郁障碍防治指南.2015,舍曲林是冠心病患者的一线抗抑郁

22、治疗药物 - 舍曲林用于冠心病患者安全性较好 - 舍曲林能有效治疗中度、重度或复发性抑郁障碍,美国心脏协会(AHA)推荐：,舍曲林等SSRIs在冠心病共病抑郁障碍治疗中具有较好的疗效和安全性（A级推荐）,2015中国抑郁障碍防治指南推荐：,舍曲林对P450酶影响小，药物相互作用相对少,CYP450酶是药物代谢重要环节。对P450酶的抑制作用小，则药物相互作用少1 研究显示：舍曲林对各种CYP450异构酶抑制作用较轻2,0=可忽略不计；+ 轻度影响；+ 中度影响；+ 重度影响,1.孟凡强,中国新药与临床杂志.1998;17(3):173-174 2. Teply RM, et al. Prog

23、Cardiovasc Dis.2015 Nov 10,第二代抗抑郁药对细胞色素P450同工酶的抑制作用,一项抗抑郁药物与QT间期横断面研究：舍曲林未显示出剂量相关的QT间期延长,34,一项纳入38,397例在1990年2月-2011年8月期间处方过抗抑郁剂或美沙酮的成年患者的电子数据研究，对处方抗抑郁剂后14-90天心电图记录的校正QT间期与剂量的关系进行分析。,处方抗抑郁药后14-90天心电图记录的校正QT间期与剂量的关系分析显示： 西酞普兰显示出剂量相关的QT间期延长(P0.01) 艾司西酞普兰显示出剂量相关的QT间期延长(P0.001) 舍曲林未显示出剂量相关的QT间期延长,Castro

24、 VM, et al. BMJ. 2013 Jan 29; 346: f288.,*根据完全校正线性模型(取0.05作为显著性检验的标准)，剂量与QT间期显著相关 根据完全校正线性模型(取0.05作为显著性检验的标准)，指定剂量的QT间期与之前剂量有显著性差异,CFDA药物说明书对驾驶和操作能力影响的说明,左洛复中国说明书（20170623） 来士普中国说明书（20151224）,舍曲林对驾驶和操作能力影响小,1,ROR(95%CI),药物名称,一项对法国药物警戒性数据库中11863篇有关5-羟色胺再摄取抑制剂的报道进行的个例/非个例研究分析 研究结果显示：氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟

25、西汀、帕罗西汀增加高催乳素血症风险，而舍曲林对催乳素的影响未显示出统计学差异。,2,3,4,5,6,7,8,0.1,Thierry Trenque , et al. Drug Saf 2011; 34 (12): 1161-1166,舍曲林对催乳素影响小,系统综述和荟萃分析显示：左洛复对患者体重影响小,安慰剂,安非他酮,氟西汀,丙咪嗪,舍曲林,艾司西酞普兰,度洛西汀,去甲替林,西酞普兰,米氮平,阿米替林,帕罗西汀,6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4,体重平均变化(95% Cl),Kg,这是第一篇关于抗抑郁药在体重改变方面的系统综述和荟萃分析，针对116项随机、双盲、对照研究进行

26、的荟萃分析，比较18种抗抑郁药对体重的影响,Alessandro Serretti, et al. J Clin Psychiatry 2010;71(10):1259-1272,舍曲林对体重影响小,小 结,早期优化治疗可实现早期改善，使更多的抑郁障碍患者达到临床治愈 和功能恢复 依据早期优化治疗的理念，抗抑郁药的选择依据包括：有效性、耐 受性和依从性 舍曲林具有线性药代动力学特征，血浆浓度峰值与用药剂量成正比 研究显示，SSRI较高剂量在治疗抑郁障碍时可能带来更多临床获益 权威学术期刊的荟萃分析显示：舍曲林在疗效、可接受性、耐受性 方面具有优势，是抑郁障碍初始治疗的强有力候选者,左洛复推荐给

27、药方案,左洛复中文说明书（20170623）,左洛复FDA说明书,FDA说明书：左洛复治疗抑郁障碍临床试验的平均剂量为145mg/d,对于每日服用1片（50mg）疗效不佳而对药物耐受性较好的患者可增加剂量，因舍曲林的消除半衰期为24小时，调整剂量的时间间隔不应短于1周。最大剂量为4片（200mg）/日,左洛复产品信息摘要,商品信息：商品名：左洛复，通用名：盐酸舍曲林片，剂型：白色薄膜衣片 包装规格：铝塑包装，14片/盒，50mg/片，活性成分：盐酸舍曲林 适应症： 用于治疗抑郁症和强迫症。 用法用量：每日一次口服给药，早或晚服用均可。可与食物同时服用，也可单独服用。 成人剂量： 初始治疗：每日

28、服用舍曲林1片（50mg）。 剂量调整：对于每日服用1片（50mg）疗效不佳而对药物耐受性较好的患者可增加剂量，因舍曲林的消除半衰期为24小时，调整剂量的时间间隔不应短于1周。最大剂量为4片（200mg）/日。 服药七日内可见疗效。完全起效则需要更长的时间，强迫症的治疗尤其如此。 维持治疗：长期用药应根据疗效调整剂量，并维持最低有效治疗剂量。 儿童人群的剂量 （儿童和青少年） ： 强迫症 - 在儿童中（6-12岁），本品起始剂量应为25 mg，每日一次；在青少年中（13-17岁），本品起始剂量应为50 mg，每日一次。 若本品25或50 mg/日的疗效欠佳，增加剂量（最高为200 mg/日）可

29、能使患者获益。儿童强迫症患者的体重通常低于成人，给药前应考虑此点，以避免过量给药。舍曲林的清除半衰期为24小时，剂量调整间隔不应短于1周。 禁忌：禁用于对舍曲林过敏者；禁止与单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)合用；禁止与匹莫齐特合用。 警告：临床症状的恶化和自杀风险：对所有接受舍曲林治疗的患者，尤其是那些高危患者，应该进行适当的监测，密切观察其是否出现临床症状恶化和有无自杀倾向。 双相情感障碍患者的筛查：抑郁发作可能是双相情感障碍的初期表现。 与单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)潜在的相互作用：应用MAOI治疗的患者或停止MAOI治疗14天内的患者不能应用舍曲林。同样，在开始给予MAOI治疗前，至少停用舍曲林14天。 5-羟色胺综合征样反应：应注意并尽量避免左洛复与其他能够增强5-羟色胺神经传导的药物合用，因为左洛复与这些药物可能存在药效学相互作用。 闭角型青光眼：对于解剖结构中房角狭窄的、未进行明确的虹膜切除术的患者，使用多种抗抑郁药物（包括左洛复）后出现的瞳孔扩大可能会引起房角关闭所致的青光眼发作。 QTc延长/尖端扭转型室性心动过速 (TdP)：对存在QT