从抗凝机制的角度理解和选用抗凝药物参考幻灯片.ppt

1、从抗凝机制的角度理解和 选用抗凝药物,L.CN.MKT.10.2017.4024,Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIIa,IXa,IIa,Xa,Va,XIa,VIIIa,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,抗凝药物的治疗靶点,抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全,普通肝素,VKA,低分子肝素,静脉间接Xa抑制剂,口服IIa 抑制剂,口服Xa 抑制剂,抗凝药物的发展历程：从多靶点向单靶点转化,目前临床常用抗凝药物,第一个新型口服抗凝药物上市距今已多年，为临床房颤患者卒中

2、预防提供新选择,NOAC适应症获批历程,2013,2012,2014,2015,2011,2010,利伐沙班,中国 SPAF 适应症,达比加群酯,阿哌沙班,中国 房颤卒中预防 适应症,中国 髋膝关节置换术后VTE预防,中国 髋膝关节置换术后VTE预防,2009,NOAC：新型口服抗凝药,中国 DVTx 适应症,2016,2017,中国 PE 适应症,中国 DVTx/PE 适应症,药物吸收,给药方式,注意事项,目录,a因子抑制剂和IIa因子抑制剂*,*：目前在中国上市的两类新型口服抗凝药物,NOAC的作用靶点不同,a和a因子作用靶点不同,a因子抑制剂,a因子抑制剂,强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂

3、 通过特异性阻挡凝血酶活性发挥抗栓作用,抑制各种状态的Xa因子，减少凝血酶的生成 保留已形成的凝血酶，以维持正常的止血功能 对凝血酶凝血以外的其他功能影响较小,抑制Xa和IIa有何不同？,干预Xa因子较干预IIa因子：更高效,TF,VIIa,IX,IXa,Xa,X,II,IIa,起始,放大,Xa因子 门控因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶原,凝血酶,Xa是共同凝血途径的第一步，是凝血瀑布中的关键因子 扩增的主要位点 抑制1分子的Xa因子相当于抑制1000分子的IIa因子,摘自Spyropoulos 2007,TF,VIIa,IX,IXa,Xa,X,II,IIa,起始,放大,Xa因子 门控因子,

4、纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶原,凝血酶,摘自Spyropoulos 2007,干预Xa因子不影响生理性止血,已经形成的凝血酶可发挥正常的生理性止血的作用,Xa因子抑制剂对凝血酶生成的抑制更规则 不会造成撤药后凝血酶生成的反跳,IIa因子抑制剂,Xa因子抑制剂,Thromb Haemost. 2011 Dec;106(6):1076-83,a因子抑制剂同时干预PC系统的活化,Thromb Haemost. 2011 Dec;106(6):1076-83,PC：蛋白C TM：血栓调节蛋白,Xa因子抑制剂的功能具有特异性不会干预PC系统的内皮保护、抗炎、抗细胞凋亡等作用,FIIa介导活化的APC具有

5、多种保护作用,Thromb Haemost 2014; 111: 625633,内皮完整,内皮保护 FIIa介导的PAR-1活化，保持屏障的通透性 稳定内皮细胞骨架，保持血管完整性,抗炎 减少促炎细胞因子（IL-6、IL-8、IL-1和TNF-）表达 减少白细胞粘附和渗透 减少血管粘附分子表达 减少白细胞组织因子表达 上调抗炎性细胞因子IL-10,抗细胞凋亡 下调促细胞凋亡基因表达 上调抗细胞凋亡基因表达,PAR1裂解活化,PC被FIIa-TM-EPCR复合物活化为APC,APC促使FVIIIa和FVa失活,EPCR：内皮细胞蛋白C受体 APC：活化蛋白C PAR1：蛋白酶活化受体1,Xa因子

6、抑制剂具有较宽的治疗窗,Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):49,抑制a因子比抑制IIa因子有更广泛的治疗窗，达到同样的抗凝效果，a因子具有更宽的血药浓度范围,药物吸收,给药方式,注意事项,NOACs的药理学特性药物吸收,Lancet. 2015 Mar 11. pii: S0140-6736(15)60243-4. 中华心血管病杂志血栓循证工作组.中华心血管病杂志.2014;42(5):362-369.,*艾多沙班(依度沙班）在中国尚未上市,利伐沙班生物利用度高，高效抑制Xa因子,利伐沙班生物利用度高，10mg口服后生物利用度100%，15mg/20m

7、g生物利用度66%（与食物同服可增加生物利用度，100%）,筛选200000种化合物，将5种主导化合物确定为改良的起点，通过对化学结构进行优化，发现一种对Xa因子高效抑制的化合物BAY 59-7939 （利伐沙班），其对Xa因子具有高度选择性且吸收极佳,Roehrig,et al.2005;Perzborn,et al.2011,由于达比加群生物利用度低 一旦其吸收和排泄受到影响，对血浆浓度影响较大,达比加群为前体药物，生物利用度低,达比加群的研发过程中的IIa因子抑制剂亲水性强，难以吸收，为了改善这一特性，用正己氨基甲酸酯基团置换了原来苯甲醚基团的H，从亲水性变成了亲脂性，增加了吸收，但仍生

8、物利用度低,Drug Metab Dispos. 2008 Feb;36(2)_386-99.,制剂差异导致胃肠道不良反应不同,成分：甲磺酸达比加群酯 制剂：胶囊（酒石酸颗粒）,酸性环境溶解吸收,酒石酸颗粒在胃内崩解，瞬间释放大量酸性物质，刺激胃粘膜,无需考虑胃肠内的酸碱值，对胃肠道的刺激少,成分：利伐沙班 制剂：片剂,不受H2受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃内pH变化的影响,BLOOD, 2012 ,119(13):3016-3023. J Thromb Thrombolysis (2014) 37:217233. Clin Pharmacokinet (2014) 53:116.,R110,胃内

9、pH值对NOAC的影响,当达比加群酯与泮托拉唑联合使用时，达比加群血药浓度时间曲线下面积出现大约30%的下降。 利伐沙班与奥美拉唑联用时，未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。,1. Rivaroxaban SmPC; 2. Dabigatran SmPC;,药物吸收,给药方式,注意事项,NOACs的药理学特性代谢及清除,Lancet. 2015 Mar 11. pii: S0140-6736(15)60243-4. 中华心血管病杂志血栓循证工作组.中华心血管病杂志.2014;42(5):362-369.,*艾多沙班(依度沙班）在中国尚未上市,不同NOAC肾脏代谢比例不同,Heidb

10、uchel H, et al. Europace.2013 May;15(5):625-51.,达比加群酯,利伐沙班,阿哌沙班,艾多沙班,临床I期：肾功能损害对利伐沙班的PK/PD的影响,肾脏清除能力随肾损害程度的加重而下降 对PD的影响反映了对PK的影响 轻度、中度肾损害患者可参加临床II 期和临床III 期试验,Data from Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913; Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70 (5):703-712.,0,4,8,12,16,20,24,0,50,1

11、00,150,200,250,时间 (小时),利伐沙班血浆浓度(g/L),时间 (小时),凝血酶原时间(与基线相比改变的倍数),0,4,8,12,16,20,24,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,利伐沙班 10mg,Time after administration (hours),中度肾功能不全患者：选择利伐沙班15mg OD,血药浓度 (g/L),中度肾功能不全AF患者(CrCl3049 mL/min) 15 mg OD和20 mg OD (正常或轻度肾功能不全AF患者)暴露量相似,Mueck W et al. Clin Pharmacokinet. 2011;50(10):675

12、686.,IIa因子抑制剂较Xa因子抑制剂用于肾功能不全患者AUC的增加更明显,备注： 图表数据均基于各自SmPCs. 非头对头比较. 依度沙班数据目前不可用.,Stangier J et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(4):259268;,1. Rivaroxaban SmPC; 2. Apixaban SmPC; 3.Dabigatran SmPC,轻度,中度,重度,轻度,中度,重度,轻度,中度,重度,NOAC在肾功能不全时半衰期的变化不同,EHRA 2015 update,肾功能损害患者利伐沙班用药指导,轻度肾功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整,利伐沙

13、班说明书,(VTEx：VTE治疗； SPAF：房颤卒中预防；VTEp：VTE预防）,NOAC在合并CKD患者的使用,监测： 长期服用NOAC，严密监测肾功能，至少一年一次； CKDIII期（30-60ml/min）每6个月一次，如遇到可能影响肾功能的急性疾病，如感染、心衰等需随时监测 此外，老年和服用达比加群的患者需重点关注 CKD IV期（30ml/min）每3个月监测一次 药物选择 轻中度CKD的患者，NOAC和华法林风险获益相似 CKD III期以上的患者达比加群不做首选 透析患者不建议使用NOAC,中华心血管病杂志2014年5月第42卷第5期,肝功能损害对利伐沙班PK/PD的影响,轻度

14、肝功能损害 与健康人相比，对PK/PD 无相关影响 中度肝功能损害可能与凝血障碍有关 PT延长 Cmax和AUC增加 通过影响PD从而影响PK PT中等程度的延长,Data from Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635.,肝功能损害患者利伐沙班推荐剂量,http:/www.X Turpie AG et al.Thromb Haemost，2012，108(5)：876-86,轻度肝功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整,(VTEx：VTE治疗； SPAF：房颤卒中预防；VTEp：VTE预防）,Data from Ku

15、bitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226.,Cmax 在体重 50 kg的个体中的变化无临床相关性,年龄和性别对血药浓度的影响无临床相关性，对PD的影响无临床相关性,1.2,年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响,160,120,60,40,高龄,儿童,低体重,性别,老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量；对于房颤卒中预防的高龄(75岁)的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次,尚无任何证据明确利伐沙班用于0-18岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于18岁以下的儿童,无需调

16、整剂量,极端体重(120kg)对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响(小于25)；对于房颤卒中预防的低体重患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次,利伐沙班说明书,高龄/儿童/低体重/不同性别患者 利伐沙班的用药指导,仅供内部培训使用,用于非瓣膜房颤卒中预防的成年患者，对低体重和高龄（75岁）患者，医生可根据患者情况，酌情使用15mg每日一次,孕妇及哺乳期妇女利伐沙班用药指导,利伐沙班说明书,尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究,仅供内部培训使用,药物吸收,给药方式,注意事项,代谢/排泄途径,1,2,3,4,药代动力学,药效学,安全性,依从性,NOACs给药方式不同的原

17、因是基于II期临床研究结果，并综合考虑以上五方面因素：,新型口服抗凝药物给药方式的选择,5,有效性,NOAC 长期抗凝治疗给药频率的选择,利伐沙班一日一次给药剂量依赖性抑制凝血酶生成可达到24小时,ETP, 内源性凝血酶能力.,Adapted from Harder S et al. Blood 2003;102:A3003.,健康志愿者,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,ETP-峰值 (胶原),0,20,40,60,80,100,时间 (小时),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,ETP-峰值 (组织因子),0,20,40,60,80,1

18、00,时间 (小时),30 mg 利伐沙班 (n = 8),5 mg 利伐沙班 (n = 8),安慰剂 (n = 8),内源性凝血途径,外源性凝血途径,22,24,81%房颤患者倾向于一天一次使用抗凝药物,欧洲调研: 1507名有房颤的患者,Zamorano JL,et al.presented at ESC 2012; Bakhai A,et al.BMC Cardiovasc Disord.2013;13:108117,N=32634 Vs 达比加群(HR 0.64, 95% CI 0.620.67) Vs 华法林 (HR 0.62, 95% CI 0.590.64),持续治疗：相邻两次的药物处方时间间隔未60天 患者接受利伐沙班、达比加群和华法林治疗随访平均时间分别为329、482和454天,口服抗凝药持续治疗情况,PLoS One. 2016 Jun 21;11(6):e0157769.,利伐沙班持续治疗率显著高于达比加群和华法林,药物吸收,给药方式,注意事项,代谢/排泄途径,H. Heidbuchel,et al.Europace 2015,禁止与NOACs联合使用的药物,禁止合用,可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价,需调整剂量,