PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识

1、PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识,江苏省人民医院 程文俊,主要内容,背景,我国年新发卵巢癌5.2万余例，死亡2.25万例；发病率年增加6.3%，死亡率年增加21.6%，呈显著上升趋势1 患者就诊时多为晚期，5年生存率仅为29%。仅15%患者诊断时为局限期（1期）2 满意的肿瘤细胞减灭术联合化疗是卵巢癌患者初始治疗选择之一，但晚期患者即使经治疗获得完全缓解，仍有70%-80%出现复发3 其治疗宗旨是少部分争取治愈，大部分帮助缓解症状、延缓疾病进展、延长生存期及提高生活质量4 目前国内尚无卵巢癌PARP抑制剂的诊疗共识，为了规范PARP抑制剂的诊治，使更多的患者获益，经作者协商与修改，制定此

2、共识,1 Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132. 2 Howlader N, Noone A, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 19752008, 2011. 3 易晓芳, 丰有吉. 肿瘤学杂志, 2006, 12(2):99-102. 4 李克敏, 尹如铁., 2017, 33(11):815-818.,主要内容,合成致死作用：两种DNA修复途径均被阻断细胞死亡,1. Curtin N. Nature Reviews 20

3、12; 12:801-817. 2. Nijman SMB FEBS Lett. 2011; 585(1): 1-6.,6,PARP抑制剂作用机制,PARP,捕获单链损伤中的PARP,双链断裂,olaparib,在细胞复制过程中增加双链损伤,正常细胞,HRR 缺陷肿瘤细胞(如 BRCAm),通过同源重组修复（HRR）,DNA损伤累积 细胞死亡,如BRCA蛋白失去功能,错配修复 基因不稳定 癌症细胞死亡,主要内容,目前经FDA获批的PARP抑制剂,奥拉帕利获批时间最长，适应症最多,主要内容,目前CFDA唯一获批的PARP抑制剂适应症解读,Int J Gynecol Cancer 2011;21:

4、 771Y775,铂敏感复发（PSR）：含铂化疗后无进展生存期6个月,RECIST 1.1评价标准简介,以靶病灶的评估方式为例解读，含铂化疗后CR/PR是考虑是否PARPi维持治疗的另一因素 完全缓解（CR）：所有靶病灶消失。所有病理性淋巴结短轴10mm 部分缓解（PR）：与基线时相比，所有靶病灶直径之和减少30% 疾病进展（PD）：以研究过程中病灶的最小直径之和为参考（包括基线时的总和，如果它是最小的），靶向病灶直径之和增加20%；除外增加20%，直径之和的绝对值增加5mm。（注意：出现1处或多处新发病灶，也考虑为疾病进展） 疾病稳定（SD）：以研究过程中病灶的最小直径之和为参考，缩小未达到

5、PR且增大未到达PD。,1 revised RECIST guideline (version 1.1)J. Eur J Cancer, 2009, 45(2):228-247,Study 19：研究设计,目的：评估口服Olaparib作为维持治疗的疗效和安全性 设计：随机、双盲、安慰剂对照、II期维持治疗研究 16个国家，82个研究中心，入组265名患者,主要终点：根据RECIST评估PFS 次要终点：OS、OR、HRQoL、安全性和耐受性等,Ledermann J, et al. Lancet Oncol 2014; 15(8):852-861.,SOLO 2：Olaparib维持治疗II

6、I期临床研究,敏感性分析：盲法独立中央审查（BICR）的PFS,2017 SGO Late Breaking Abstract 2,2片150mg片剂，一日两次,NOVA：Niraparib维持治疗III期临床研究,* .中位随访时间16.9m,2017 SGO Abs 8084,ARIEL 3: Rucaparib维持治疗III期研究,高级别浆液性或内膜样上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌、或输卵管癌 对倒数第二次含铂化疗敏感 对最近含铂化疗有效（CR或PR） 排除二次手术后无可评估病灶的患者 CA-125正常范围内 对残余肿瘤大小无限制 ECOG PS 1 此前未经PARPi治疗,2:1随机,NG

7、S突变分析HRR状态 BRCA1 或 BRCA 2 非BRCA HRR基因 以上均不是 对最近含铂化疗的疗效 CR PR 倒数第二次含铂化疗后的无铂间期（PFI） 612m 12m,Rucaparib 600 mg BID N=375,安慰剂 BID N=189,Coleman, RL et al. Lancet Oncol, 2017, S0140-6736(17)32440-6 (Epub ahead of Print);,使用奥拉帕利的患者，3级不良反应发生率、药物减量或停药的比例均最低 3-4级血液学不良事件发生率也最低,19,PARP抑制剂中唯一随访5年数据Study 19:11%患

8、者治疗6年,19,DCO: May 2016 Gourley C et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; poster related to abstr 5533),奥拉帕利单药治疗研究进展Study 42,一项II期、非随机、多中心研究，评估Olaparib在三线或后线含铂方案治疗后用于BRCA1/2胚系突变的晚期实体肿瘤患者单药治疗的疗效 目的：评估口服Olaparib单药治疗晚期实体肿瘤的疗效和安全性 设计：单臂、II期单药治疗研究 6个国家，13个研究中心，入组298名患者,Kaufman B, et al. J Clin Oncol 2015; 33

9、(3):244-250.,不同铂敏感状态卵巢癌患者的不同获益,Domchek SM, et al. Gynecol Oncol, 2016, 140(2):199-203.,奥拉帕利联合化疗: Study 41,II期、开放、随机、对照、多中心研究,*胶囊制剂 AUC,曲线下面积；iv,静脉内；RECIST,实体瘤疗效评价标准.Oza AM et al. Lancet Oncol 2015;16:8797,作者认为：,7个月时BRCAm患者两个治疗组间开始出现明显差异,Oza AM et al. Lancet Oncol 2015;16:8797,奥拉帕利联合抗血管生成治疗与奥拉帕利单药相比，

10、联合西地尼布显著延长PFS,一项多中心研究指出,在铂敏感ROC中,奥拉帕利联合西地布尼(VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂)能显著改善: 无进展生存时间(联合治疗组17.7月,奥拉帕利单药治疗组9月,P=0.005 ORR (79.6%对比47.8%,P=0.002),Liu JF, et al. Lancet Oncol 2014; 15(11):1207-1214.,奥拉帕利联合西地尼布显著延长无BRCAm患者PFS,Liu JF, et al. Lancet Oncol 2014; 15(11):1207-1214.,联合免疫治疗：MEDIOLA研究,2018 SGO,整个队列有效率达72%，一线治疗后患者达77%,2018 SGO,主要内容,2016 SGO,未来方向？,Update：SOLO 1结果,奥拉帕利组中位随访达40.7个月,主要内容,专家共识小结,1、含铂化疗被公认为卵巢癌的有效化疗，随着疾病的进程，复发性卵巢癌患者对含铂化疗逐渐耐药、无疾病进展时间逐渐缩短，需要维持治疗延缓患者的疾病进展时间，延长含铂化疗后的无铂间期 2、对铂敏感复发的卵巢癌患者，在含铂化疗有效后（完全缓解和部分缓解），推荐使用PARP抑制剂进行维持治疗，可显著延长患者的