白血病 课件

1、白 血 病(leukemia),白血病Leukemia,一、白血病概述 1 白血病定义与分类 2 白血病流行病学 3 白血病病因与发病机制 二、急性白血病（AL） 1 AL分类 2 AL临床表现 3 AL实验室检查 4 AL诊断与鉴别诊断 5 AL治疗原则 三 、慢性髓细胞白血病（CML） 1 CML临床表现和实验室检查 2 CML诊断与鉴别诊断 3 CML治疗原则,91 概述 (overview),一、定义与分类 定义（definition） 一类造血干细胞恶性克隆性疾病 白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋 亡受阻，停滞于细胞发育不同阶段并在骨髓和其他造 血组织中大量增生累积 正

2、常造血受抑制并浸润其他器官和组织 贫血、出血、感染和浸润等表现,分类（classification）,特点：早、快、短 AL 分类：ALL、ANLL/AML 白血病 特点：晚、慢、长 CL 分类: CML、CLL、HCL、PLL,概述 overview,二、流行病学（epidemiology）,发病率：有逐年增高趋势 我国 2.76/10万 (低于欧美) ALCL (5.5:1) ANLL最多（1.62/10万） ALL (0.69/10) CML (0.36/10万) CLL少见 (0.05/10万)（欧美多发） 男性略高于女性（1.81:1） 成人ANLL多见，儿童ALL多见,概述 ove

3、rview,二、流行病学（epidemiology）,死亡率: 恶性肿瘤致死率中 白血病居第6位（男性）和第8 位（女性） 儿童及35岁以下成人中居第1位,概述 overview,三、病因和发病机制（etiopathogenisis）,病毒： HTLV-I 成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL） EBV、HIV与淋巴系统恶性肿瘤相关 电离射线： 括x射线、r射线等电离辐射 与工作、居住、治疗或意外等有关 多为AL和CML,概述 overview,三、病因和发病机制（etiopathogenisis）,化学因素: 苯及含苯有机溶剂（如制鞋工人） 氯霉素、保泰松、乙双吗啉等药物 抗肿瘤药物（尤其烷化剂

4、） 以ANLL为多 遗传因素 家族性白血病（占7/1000）， 单卵孪生子（1/5）比双卵孪生子高12倍 某些遗传病白血病发病率亦明显增高 如：Downs综合症（21+，比正常人高20倍） 其他：MDS、MPN、lymphoma、MM等 白血病,概述 overview,92 急性白血病 ( acute leukemia, AL),定义（definition） 异常的原始细胞、幼稚细胞（白血病细胞） 大量增殖、广泛浸润 抑制正常造血 贫血、出血、感染和浸润等征象,分类classification,一、FAB分类：1976年FAB协作组制订 ALL: L1、L2、L3 AL AML: M0M7 A

5、LL： L1 : 原、幼淋以小细胞为主（12um） L3 : 原、幼淋细胞以大细胞为主，大小较一致， 胞浆空泡明显，胞浆嗜碱性， 染色深。（Burkitt）,一、FAB分类：1976年FAB协作组制订 AML： M0（急性髓细胞白血病 微分化型） 原始细胞 30%, 髓过氧化物酶（MPO)、苏丹黑 （+）90% (NEC)，其中MPO（+） 3% M2（急性粒细胞白血病 部分分化型） 原粒3089% (NEC),单核细胞10%,分类 Classification,一、FAB分类：1976年FAB协作组制订 AML： M3 (急性早幼粒细胞白血病，APL) 特点: 颗粒增多的早幼粒细胞30%（N

6、EC）,分类 Classification,一、FAB分类：1976年FAB协作组制订 AML： M4 (急性粒-单核细胞白血病，AMML) 原始细胞 30% ,粒细胞30%-80% , 单核20%（NEC） M4Eo: 嗜酸粒细胞 5%（NEC） M5 (急性单核细胞白血病，AMoL) 原单、幼单、单核80% （NEC） M5a: 原单 80%；M5b : 原单80% M6 (红白血病，EL) 原始、幼红 50% ，原始细胞 30% (NEC) M7 (急性巨核细胞白血病，AMeL) 原始巨核细胞 30%，血小板抗原（+），血小板过氧 化物酶（+）,分类 Classification,二、我

7、国修订FAB分类：1986年 AML： M2： M2a：即FAB分类M2 M2b：亚急性（异常中幼）粒细胞白血病 特点: 原始+早幼粒增多，但以异 常中幼粒为主， 核浆发育不平衡，常有核仁，此类细胞30% M3：M3a（粗颗粒型）和M3b（细颗粒型）,分类 Classification,二、我国修订FAB分类：1986年 AML： M4： M4a：原始粒及早幼粒为主，原、幼、单 20% （NEC） M4b：原单+幼单为主，原始、早幼粒20% （NEC） M4c：原始细胞既有粒细胞特点又有单核细胞特点， 此类细胞30% M4Eo：除有上述M4各型特点外嗜酸细胞5%30%,分类 Classific

8、ation,三、MIC协作组MIC分型：1985年（比利时） 细胞形态学 Morphology 免疫学 Immunology 细胞遗传学 Cytogenesis 四、 WHO髓系和淋系肿瘤分类法: 2001年 综合了FAB分类、欧美淋巴瘤分型修订案（和 REAL分型）的优点， 如强调了染色体核型和 分子学特点、MDS病史、化疗相关与否等。 MICM分型：（MIC+ Molecular biology）,分类 Classification,临床表现Clinical manifestation,一、正常骨髓造血功能受抑制表现 1、贫血：常呈进行性，50%就诊时即重度贫血。 2、感染/发热：低热/高

9、热，感染可见各个部位，病原体以G-菌最 常见，G+菌呈上升趋势，真菌、病毒亦常见（尤其长期应用抗生 素、伴免疫缺陷者）。 3、出血：早期约占40%，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、 月经过多为多见，眼底出血/颅内出血，约62%的患者死于出血， 其中87%为颅内出血，主要原因为白血病细胞血管内淤滞及浸润、 血小板减少和凝血异常以及感染。,二、白血病细胞增殖浸润的表现 1 淋巴结和肝、脾肿大 淋巴结肿大以ALL多见，其次为单核 纵隔淋巴结肿大常见于T-ALL AL者肝、脾常轻至中度肿大 2 骨骼和关节 常有胸骨下段局部压痛， 关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见 骨髓坏死可引起骨骼剧烈疼痛 3 眼部

10、粒细胞肉瘤或绿色瘤，常累及骨膜， 以眼眶部位最常见，引起眼球突出、复视或失明,临床表现 Clinical manifestation,二、白血病细胞增值浸润的表现 4 口腔和皮肤 牙龈增生、肿胀，尤其是M4、M5 皮肤蓝灰色斑丘疹、紫蓝色结节 5 CNSL 常发生于治疗后缓解期 ALL最常见，儿童尤甚，其次为M4、M5、M2 轻者头晕、头痛，重者呕吐、颈项强直、昏迷等 6 睾丸 无痛性肿大，多为一侧性 多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年 是仅次于CNSL的白血病髓外复发的根源,临床表现 Clinical manifestation,实验室检查 Lab. Examination,一、血象 白细胞

11、: 升高：100 109/L-白细胞增多性白血病 正常/低：1.0109/L-白细胞不增多性白血病 血片分类：可见原始、幼稚细胞 红细胞：不同程度的正细胞性贫血 血小板: 约50%患者低于60109/L,实验室检查 Lab. examination,二、骨髓象,骨髓增生极度活跃，原始细胞占全部骨髓有核细胞 30%（FAB分型标准）或 20%（WHO分型标准） 正常巨核细胞和幼红细胞减少 白血病细胞形态异常，胞体大、核浆比例失调、 核形 异常、染色质粗等。ANLL细胞中可见Auer小体，独立 诊断意义 较成熟中间细胞缺如：裂孔现象 少数骨髓增生低下，原始细胞30%，为低增生性急性 白血病,实验室

12、检查 Lab. examination,骨髓象 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 L1 L2 L3,实验室检查 Lab. examination,裂孔现象,三、细胞化学 常见急性白血病细胞化学鉴别,实验室检查 Lab. examination,四、免疫学检查：确定细胞系来源和分化 白血病细胞免疫学积分系统（EGIL，1988）,实验室检查 Lab. examination,四、免疫学检查 欧洲组白血病免疫分型,实验室检查 Lab. examination,1 急性未分化型白血病（AUL） 积分均 2 3 伴有髓系抗原表达的ALL 淋系积分 2 髓系积分 2 4 单表型AML 表达淋系者

13、 髓系积分 0 表达髓系者 淋系积分 0,四、免疫学检查 急性淋巴细胞白血病的亚型和分布,实验室检查 Lab. examination,五、染色体和基因改变,实验室检查 Lab. examination,白血病常伴有特异的染色体和基因改变。 如90%AML-M3有t（15；17）（q22；q21）即15号 染色体的PML与17号染色体RARa形成PML/RARa融 合基因 N-ras癌基因点突变、活化。P53、Rb等抑癌基因失活,五、染色体和基因改变 白血病常见的染色体异常和受累基因,实验室检查 Lab. examination,五、染色体和基因改变,实验室检查 Lab. examinatio

14、n,六、血液生化改变：,实验室检查 Lab. examination,血尿酸高，尤其化疗期间；DIC时凝血机制障碍； M4、M5血清和尿溶菌酶活性增高，其他类型AL不高。 CNSL时，脑脊液压力高、白细胞高，蛋白质高，糖低， 涂片找到白血病细胞。,诊断和鉴别诊断 Diagnosis and differential diagnosis,一、AL诊断 依据临床表现、血象、骨髓象诊断。 应确定白血病类型。 初诊时做MICM检查分析。 二、AL鉴别诊断 1、MDS（FAB分型） RAEB和RAEB- t: 病态造血，外周血中有原始幼稚细胞，全血细 胞减少、染色体异常。但骨髓原始细胞30%，WHO已将

15、 RAEB-t划 为AL。,诊断和鉴别诊断Diagnosis and differential diagnosis,二、 AL鉴别诊断 2、感染引起白细胞异常 如：传单时，出现异形淋巴，但嗜异性抗体高,自愈。 病毒感染时，淋巴细胞高,形态正常,自愈。骨髓象原始/幼稚 细胞不增多。 3、巨幼细胞性贫血 与红白血病相鉴别，原始细胞不高，PAS阴性。 4、AA、ITP 与白细胞减少性白血病相鉴别，骨髓可鉴别。 5、急性粒细胞缺乏症恢复期 骨髓原幼细胞可高，但病因多明确，其他细胞正常，无Auer小体 及染色体异常,短期恢复。,治疗Treatment,患者意愿 经济能力 综合性个体化治疗 疾病特点 （最

16、佳、完整、系统） 医疗条件 一、一般治疗 （一）紧急处理高白细胞血症 WBC 200109/L 呼吸困难、低氧血症 白细胞淤积症 (leukostasis) 反应迟钝、言语不清 颅内出血、阴茎勃起 早期死亡率、髓外发病率和复发率增加,一、一般治疗 （一）紧急处理高白细胞血症 WBC 100109/L 1 外周血白细胞单采术 ALL:地塞米松 10mg/m2 紧急处理 2 化疗药物（预处理） AML: 羟基脲 3 水化和碱化 1.52.5g/6h, 36h 4 预防：高尿酸血症、酸中毒、电解质 紊乱、凝血异常等并发症,治疗 Treatment,一、一般治疗 （二）防治感染 AL常伴粒细胞减少或缺

17、乏(尤其是放化疗后) 宜住层流病房或消毒隔离病房 G-CSF/GM-CSF：ALL、老年/强化疗/伴感染AML 如发热，应做病原体培养并经验性抗生素治疗 （三）成分输血 贫血：吸氧、输注RBC悬液（Hb80g/L） 出血：输注PLT 悬液 (PLT 10 109或发热感染时20 109),治疗Treatment,一、一般治疗 （四）防治尿酸性肾病 鼓励多饮水或24h补液（尿液 150ml/m2.h) 并碱化尿液 别嘌呤醇：100mg，Tid （五）营养支持 补充营养，维持水、电解质平衡，高蛋白、 高热量、易消化,治疗Treatment,二、抗白血病治疗 (一)治疗策略 1、诱导缓解治疗 完全缓

18、解（CR） 白血病症状、体征消失 外周血：N1.5109/L，PLT 100109 /L 无白血病细胞 骨髓：原粒+早幼粒（原幼单或原幼淋） 5%，（M3还应无Auer小体），红系和 巨系正常、无髓外白血病。 2、缓解后治疗 长期DFS和痊愈,治疗 Treatment,CR 标准,二、抗白血病治疗 （二）ALL治疗 成人CR率达 80%90%。 1、诱导缓解治疗: VP方案（长春新硷+泼尼松），VDP方案， VDLP方案（ CR 7 5%92%），注意不良反应。 2、缓解后治疗 : 巩固 + 强化（HD-MTX、HD- AraC）+ 维持 （6-MP + MTX）+ HSCT。 3、CNSL预

19、防和治疗: 鞘内注射Dex + MTX + AraC或颅脑放射。 （三） AML治疗 1、诱导缓解治疗: 标准方案-DA（3+7）方案（DNR + AraC） 60岁者CR率50%80。IDA / HA / MA + VP-16。 AML-M3：维甲酸 + 砷剂 + 化疗，CR率达70%95%，防治 维甲酸综合症（停ATRA + Dex + 化疗）和DIC（ATRA+FFP /PLT+肝素）。 2、缓解后治疗: 巩固 + 强化（ HD / MD-Ara-C4 ）+ 维持 高危者首选HSCT,低危者首选HD-AraC为主的联合化疗,治疗 Treatment,二、抗白血病治疗 （三） AML化疗

20、3、复发和难治性AML治疗 HD-Arac联合化疗 新药联合化疗，如FLAG IDA 预激化疗(年龄大或继发性AML)如CAG方案 HSCT及免疫治疗（NST/DLI/mAb) M3用砷剂治疗10mg 静滴34h 4周 （四）老年白血病的治疗 MDS转化、继发性、耐药、重要器官功能不全、 不良核型者较为多见，强调个体化治疗。,治疗 Treatment,预 后 Prognosis,一、预后好 1、ALL，19岁且WBC50109/L，女性好于男性 2、t（15;17）， t（8;21），inv（16） 二、预后差 1、年龄大且白细胞计数高（高白细胞血症） 2、ALL,t（9；22）且WBC251

21、09/L 3、AML伴-5、-7和复杂染色体异常 4、继发于放、化疗或MDS的白血病 5、复发及耐药者、需较长时间化疗才能缓解者 6、合并髓外白血病者,CML是一种早期多能造血干细胞恶性骨髓增 殖性疾病，简称“慢粒”。,93慢性粒细胞白血病 （Chronic myelocytic leukemia）,临床表现和病程演变Clinical manifestation,起病慢，以中年最多见，男女。 慢性期（CP） 乏力、低热、多汗、体重减轻，脾大是显著症状， 白细胞极度增高可发生白细胞淤滞症。持续14年。 加速期（AP） 发热、虚弱，进行性体重下降，脾肿大迅速，贫血， 出血，原药物无效。持续数月数年

22、。 急变期（BP/BC） 终末期，与AL类似。急粒变或急淋、单核、巨核、 红变等。预后极差。数月内死亡。,实验室检查Lab. examination,一、慢性期 （一）血象: 白细胞高,中性粒细胞为主，可见各阶段粒细胞,中、晚幼、杆状核居多。原始粒细胞10%。嗜酸嗜碱粒细胞易见。早期血小板和红细胞正常或增高,晚期可减少。 （二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）:活性减低或阴性。 （三）骨髓: 增生极度活跃, 粒细胞为主，中、晚、杆状核多见，原粒10%。嗜酸嗜碱粒细胞增多。巨核细胞正常或增多,晚期减少。,实验室检查 Lab.examination,一、慢性期 （四）细胞遗传学及分子生物学改变 95%以上Ph染色体 t(9;22）（q34;q11）阳性，9号长臂上原癌基因C-ABL易位至22号长臂断裂点集中区（BCR）形成