脑卒中后癫痫.ppt

1、脑卒中后癫痫,山东大学附属山东省立医院 陈春富 2012年2月于沈阳,概述,自1864年Jackson首次报道脑血管疾病与癫痫的关系以来,人类已认识到脑血管疾病,特别是脑卒中是癫痫最为常见的病因之一。脑卒中病程中的各种类型癫痫发作特别是强直-阵挛发作持续状态对患者的病程进展和预后存在不良影响。因此,在临床工作中脑卒中与癫痫,应给予足够的关注和重视。,概述,最近的研究表明，与对照组相比，60岁之后首次出现癫痫发作且既往无卒中病史的患者随后发生卒中的相对危险比为2.89（95% CI：2.453.41；P0.0001）。这个结果支持了老年人中的癫痫发作可能是其他潜在脑血管疾病的早期表现的假说。卒中

2、后癫痫发作是否增加脑梗死再发的风险仍然是一个有待解决的问题。,定义,脑卒中后癫痫又称卒中后癫痫(post-stroke epilepsy)，是指脑卒中前无癫痫病史,在脑卒中后一定时间内出现的癫痫发作并排除脑部和其它代谢性病变,一般脑电监测到的痫性放电与脑卒中部位具有一致性。 post-stroke seizure stroke-related seizure,Myint PK, et al Post-stroke seizure and post-stroke epilepsy Postgradmed J, 2006, 82: 568-572,分类,ILAE 1981: Seizures in

3、 the first week of stroke: “early seizure” After the first week: “late seizure” 国内认为以2周为界限： 2周：卒中后早期癫痫发作 2周：卒中后迟发性癫痫发作,分类,将脑卒中后癫痫进行早发性和迟发性分类,因其根本的原因是两者的预后不同。绝大部分早发性痫性发作随着原发病的缓解和病程的进展会自动缓解,而迟发性则绝大多数会反复发作,且需要抗癫痫药物(AEDs)的长期干预。 一项2021例的随访观察,有9%在卒中后4周内出现痫性发作,进行为期2年的随访,只有3%的患者最终反复发作成为癫痫。 因此,早发性癫痫准确的表述应以脑卒

4、中后早发性痫性发作更为恰当。4周后出现的癫痫发作,绝大部分会反复发作,所以,对卒中后迟发性癫痫定义的争议不多。,Bladin CF, et alSeizures after Stroke: a prospective multicenter studyArchneurol, 2000, 57: 1617-22 Hesdorffer DC, et al. Is a first acute symptomatic seizure epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure. Epilepsia, 2009;50(5):1102-8.,发生率

5、,卒中后癫痫占所有癫痫患者的11%，癫痫持续状态患者的22%，老年新诊断癫痫患者的55% （Camilo 2004; Delorenzo 1996; Herman 2002） 2010中国急性缺血性卒中诊治指南 早发性 2%-33% 晚发性 3%-67% 不同的流行病学调查对卒中后癫痫的发生率报告不同,So EL, Annegers JF, Hauser WA, OBrien PC, Whishnant JP. Population- based study of seizure disorders after cerebral infarction. Neurology 1996;46:35

6、0355.,发生率不同的原因,观察病例中卒中类型所占的比例不同。 病人因意识及言语障碍，致使某些类型的癫痫可能被漏诊，卒中后癫痫的实际发生率可能要比所报道的高。 随访中无法排除其它因素所致的癫痫发作。 国内外研究卒中后癫痫的方法不同，国外偏重于研究卒中后痫性发作和癫痫，并将二者分为两个问题来探讨，国内偏重于探讨卒中后癫痫的发病率。 国外研究以前瞻性研究为主，范围以街区或城市的前瞻性研究，而国内研究则主要以院内资料的回顾性研究，主要是以医院为核心的层级单位的回顾。,危险因素,So等进行了社区对照研究，对1897例急性卒中患者随访9个月，回归分析发现，出血性卒中并发癫痫是缺血性卒中的2倍。 Kam

7、mersgaard 95%CI 1.3-16.0）。,So EL, Annegers JF, Hauser WA, OBrien PC, Whishnant JP. Population- based study of seizure disorders after cerebral infarction. Neurology 1996;46:350355. Kammersgaard LP, Olsen TS. Poststroke epilepsy in the Copenhagen stroke study: incidence and predictors. J Stroke Cereb

8、rovasc Dis. 2005;14(5):210-4.,危险因素,第一次迟发性癫痫发作后发生第二次癫痫发作的风险为54-66%，这一数字在第一次早发性癫痫发作后约为43%。,高危因素,脑内出血 蛛网膜下腔出血 皮层受累（出现转换） 大范围神经元损伤（多脑叶受累） 年龄：35% (aged 3564 years) vs 67% (older than 65 years) 男性？- 2：1 心血管栓子脱落所致脑梗 伴有残疾的卒中患者,Alberti A, et al. Early seizures in patients with acute stroke: frequency, predic

9、tive factors, and effect on outcome. Vasc Health Ris Manag, 2008, 4(3):715-20 Leone MA, et al. Risk factors for a first epileptic seizure after stroke: a case control study. J Neurol Sci, 2009;277(1-2):138-42. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Roche

10、ster, Minnesota: 19351984. Epilepsia 1993;34:453468.,高危因素,1710 patients were treated with acute stroke 94 patients with post-stroke seizure (5.5%) MCA ：80% PCA： 15% ACA： 5% 早发性癫痫： 8.5% (in 15 days) 晚发性癫痫：91.5% (over 15 days),Borcsik Lszl, Diszeghy Pter. Epileptic seizures after stroke. Clin Neurosci

11、/Ideggy Szle 2006;59(56):201215.,高危因素,静脉梗塞引起的癫痫发作较动脉梗塞要少得多,但常在妇女妊娠和产褥期引起各种类型的顽固性癫痫发作 妊娠尤其是产后妇女2周内出现部分性发作和继发全面性发作,伴昏睡或嗜睡者,要考虑皮层静脉血栓形成的可能 血管畸形 CAA CADASIL,Ferro JM,et al. Early seizures in cerebral vein and dural sinus thrombosis: risk factors and role of antiepileptics. Stroke, 2008, 39(4): 1152-8.,高

12、危因素,卒中前病史 卒中前痴呆患者脑梗死后发生迟发性癫痫发作的风险显著增高。,发生机制,缺血缺氧 钠泵衰竭 钠离子大量内流 细胞膜稳定性破坏 过渡去极化 痫性放电,脑梗塞,出血后脑血管痉挛,畸形血管盗血,脑水肿,应激致激素水平变化,水电解质、酸碱平衡破坏,谷氨酸释放,BBB损伤,含铁血黄素,发生机制,病灶周围神经元变性导致膜电位的改变和去极化 卒中后囊腔的机械牵拉刺激 胶质细胞增生 高血糖,痫性发作与卒中类型的关系,Journal of Clinical Elect roneurophysiology (China) , September 2005 ,Vol . 14 , No. 3,Ham

13、er HM. Seizures and epilepsies after stroke. Nervenarzt, 2009, 80(4):405-14.,痫性发作与卒中类型的关系,痫性发作与卒中类型及时间的关系,Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A,et al.Seizures after stroke:a prospective multicenter study.Arch Neurol. 2000;57:1617-1622,Kaplan-Meier生存曲线,痫性发作与卒中部位的关系,Faught研究： 壳核和丘脑出血很少引起癫痫发作，脑叶出血常并发癫

14、痫： 颞叶41%，顶叶41%，枕叶22%，额叶12%，岛叶10% 小脑及脑干出血极少继发癫痫 AVM及动脉瘤破裂引起的皮层型脑出血极易伴发早期癫痫 Berger研究： 排除中风类型的影响，病灶大者并发癫痫的比例明显高于病灶小者,Faught E, et al. Neurology, 1989, 39:1089 Berger AR, et al. Neurology, 1988, 38:1363,Basilar Artery Occlusion Presenting as aTonic-Clonic Seizure,Avi Gadoth MD and Hen Hallevi. lIMAJ 201

15、1, 13: 314,Israe,Convulsive Movements in Bilateral Paramedian Thalamicand Midbrain Infarction,Neurol 2011;3:289293,Japan,痫性发作与卒中时间的关系,许多研究对痫性发作“早期”和“晚期”进行了区分，早期痫性发作为卒中后1周至1个月不等，大多数研究采用2周。一般认为，早期痫性发作高峰在卒中后最初24 h内。Sung和Chu的研究认为血栓性卒中后痫性发作的时间分布呈双峰，第1峰在2周内，第2峰在6个月至12个月。出血性卒中相关性痫性发作高峰在卒中后1个月。早期痫性发作发生率占全部卒

16、中后痫性发作的13%-60%。总的来说，73%发生在第1年内，只有2%发生在梗死2年后。,痫性发作与卒中时间的关系,Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A,et al.Seizures after stroke:a prospective multicenter study.Arch Neurol. 2000;57:1617-1622,1897 patients available for analysis. During the study, seizures occurred in 168 patients (8.9%), including 140

17、(8.6%) of 1632 with ischemic stroke and 28 (10.6%) of 265 with hemorrhagic stroke.,Seizures in 24 hours,发作类型,国内数据： 单纯部分性发作：61% 部分继发全面性发作：28% 癫痫持续状态：9% 国际研究： 部分性发作占42%-89% 复杂部分性发作占3%-14.3% 癫痫状态占4%-10% 迟发性癫痫中则以全身强直-阵挛性发作多见,发作类型,癫痫持续状态 卒中人群的1% 卒中后癫痫的10%,De Reuck J, Van Maele G . Status epilepticus in s

18、troke patients. Eur Neurol, 2009; 62(3):171-5 .,临床表现,癫痫，失神及精神运动性发作极少见 早发性癫痫发作形式单一，晚发性复杂 不同程度的肢体活动障碍 不全或完全性运动性失语 偏身或单肢感觉减退,Berges S, Moulin T, Berger E,et al. Seizures and epilepsy following strokes: recurrence factors. Eur Neurol. 2000;43(1):3-8.,临床表现,加拿大多中心logistic回归研究 2003-2005年 5022例: 缺血性卒中4083例(

19、81.2%) ，出血性卒中939例(18.7%) 死亡率：30天 36.2% vs 16.8% P0.0001 1年后 48.6% vs 27.7% P0.001 神经功能损害严重CNS 5.20.3 vs 7.50.05 P0.0001 住院时间延长 22.62.6 vs 16.30.3 P0.0001 残疾(出院Rankin评分) 4.41 vs 3.15 P =0.0001 医疗资源消耗严重,Burneo JG, et al. Impact of seizures on morbidity and mortality after stroke: a Canadian multi-cent

20、re cohort study. European Journal of Neurology, 2010, 17: 528,诊断,临床表现 脑电图： 78%呈局灶行棘波者临床有痫性发作；呈局灶性慢波、弥散性慢波和EEG正常的患者癫痫发作的风险分别为20%、10%和5% 神经影像学： 皮层受累是癫痫发生的高危因素 排除其它可能导致癫痫发作的因素： 基础疾病、致痫药物、撤药反应（如苯二氮卓类）、代谢紊乱（如血糖异常）,脑电图,Generalized slow waves : 39.0% Focal slowing : 19.5% Focal sharp and slow waves:9.8% Fo

21、cal spikes 59:195-202,Subacute Seizure Incidence in Thrombolysis-treated Ischemic Stroke Patients Canada,Of 400 eligible patients, 4% developed post-stroke seizures: 62.5% within one week (early) and 37.5% after 1week but within the hospital stay (late). Atrial fibrillation was more common in those

22、with (56.3%) than without (36.1%) seizures (P=0.04). Death during admission was more likely in those who sustained seizures (37.5%) compared to those without seizures (17.6%) (P=0.03) .,Couillard P, et al. Neurocrit Care. 2011 Dec 13. Epub ahead of print,Antidepressant use and risk of adverse outcom

23、es in older people: population based cohort study UK,54,038 (89.0%) patients received at least one prescription for an antidepressant during follow-up. epilepsy/seizures (2.24, 1.60 to 3.15) Trazodone Mirtazapine Venlafaxine,Coupland C, et al. BMJ, 2011, 2: 343,神经外科,颈动脉内膜切除术痫性发作是颈动脉内膜切除术围手术期并发症，发生率为

24、0.4%-1%，显著低于卒中后的发生率。 病理生理机制：手术部位的栓子引起皮质缺血性梗死；内膜切除导致慢性脑血管自动调节障碍，突然变化的结果引起局部的高灌注，局部痫性发作阈值可能减低。,再灌注损伤诱发癫痫持续状态,Silverman IE，Restrepo L,. Mathews G.Poststroke Seizures.Arch Neurol. 2002;59:195-202,Carotidartery stenting: Seizures are related predominantly to hypoperfusion and also occur in 1% of cases.,H

25、igher incidence of in-hospital complications in patients with clipped versus coiled ruptured intracranial aneurysms.,Of the 931 patients, 548 (59%) were clipped and 383 (41%) coiled. Compared with patients with coiled aneurysms, patients with clipped aneurysms had a higher incidence of in-hospital c

26、omplications (37.2% versus 24.5% of patients; P0.0001). Higher incidences were observed for seizure (P=0.01).,Vergouwen MD, et al. Stroke, 2011; 42(11): 3093-8.,治疗,中国脑血管病防治指南卒中需紧急处理的情况： 严重高颅压 消化道出血 癫痫 血糖异常 发热,治疗,治疗时机 是否应在首次卒中后癫痫发作开始AEDs治疗? 药物选择 哪种AEDs最适合卒中患者? 何时停药 2年？,治疗,到目前为止，尚没有针对卒中后癫痫发作和癫痫症患者抗癫痫治

27、疗的最佳时机和类型进行的专门评述。首次或第二次卒中后癫痫发作后开始抗癫痫药物（AEDs）治疗的决定应个体化，主要取决于首次癫痫发作对功能的影响以及患者的优先选择。 卒中后癫痫的发作频率以及预测因素（卒中部位、亚型和严重性）对于决定一名卒中患者何时接受抗癫痫治疗是很重要的。,Ryvlin P, Montavont A, Nighoghossian N. Neurlology 2006;67(S4):S3S9,2008 ESO卒中并发症的处理,预防性的抗惊厥治疗并无效果。 卒中发生时有痫性发作的患者，如果神经功能缺损与急性脑缺血有关，可以静脉使用rtPA (IV类证据，优良临床实践)。 2009年

28、未更新,2009 AHA/ASA动脉瘤性SAH的治疗指南,20%以上的SAH患者伴有癫痫,通常发生在出血后24 h内。 可在SAH后的超急性期,对患者预防性应用抗惊厥药(b类，B级证据) 。 不推荐对患者长期使用抗惊厥药( 类，B级证据)。 但若患者有以下危险因素,如大脑中动脉瘤、脑实质内血肿、脑梗死以及高血压史等则可考虑使用抗惊厥药( b类，B级证据) 。,2011 AHA/ASA脑静脉血栓形成指南,对于有幕上脑实质损伤且出现痫性发作一次的CVT患者，推荐尽早启动抗癫痫治疗并持续一段时间，以预防癫痫进一步发展（，B）。 对于无幕上脑实质损伤，有痫性发作过一次的CVT患者，推荐尽早启动抗癫痫治

29、疗并持续一段时间，可能预防癫痫进一步发展（a，C）。 对于无癫痫的CVT患者，不推荐行常规抗癫痫治疗（，C）。,2011 AHA/ASA脑出血指南,有临床发作的痫样发作需要抗癫痫治疗(级推荐，A级证据)；(Revised from the previous guideline) 精神状态的改变伴EEG癫痫波的患者，应给予抗癫痫治疗(级推荐，C级证据)； 不推荐预防性抗癫痫治疗(级推荐，B级证据)；(New recommendation) 卒中后23个月再次发生的痫样发作，按癫痫的常规治疗进行长期药物治疗(级推荐，D级证据)。,药物一级与二级预防,2010年系统综述评价AEDs预防卒中后癫痫的疗

30、效 检索并分析19502009年随机对照研究的数据 评价药物对卒中后癫痫的预防作用,Kwan J, Wood E. Antiepileptic drugs for the primary and secondary prevention of seizures after stroke. Cochrane Database Syst Rev, 2010, (1):CD005398.,药物一级与二级预防,没有随机对照研究评价AEDs与安慰剂比较对预防卒中后癫痫的疗效 有三项RCT评价不同药物之间对卒中后癫痫的二级预防的疗效： 一项在老年患者（mean age 72）中的研究评价CBZ，LTG (

31、lamotrigine)，GPB(gabapentin)的疗效 SANAD研究 一项卒中后癫痫的LTG与CBZ的随机对照研究,三项RCT评价,目前仍没有充分的证据支持常规应用AEDs用于一级及二级预防卒中后癫痫。,2011 荷兰 随机对照安慰剂试验,卒中7天内口服左乙拉西坦1500mg/d，3个月 结论：预防卒中后癫痫不可行 入组率低：Only 16 patients were included in this trial. 癫痫发作的评估、合并用药、出院后治疗、药物不良反应,van Tuijl JH,et al. Early treatment after stroke for the pr

32、evention of late epileptic seizures: a report on the problems performing a randomised placebo-controlled double-blind trial aimed at anti-epileptogenesis.Seizure, 2011,20(4):285-91.,预防,积极对脑血管疾病进行一级、二级预防以降低脑卒中发病率是预防脑卒中后癫痫最有效的措施（2010中国急性缺血性卒中诊治指南） Gilad等进行回顾性分析，发现缺血性卒中早期癫痫发作接受2年治疗的患者癫痫再发的风险下降，但停止治疗后癫痫

33、风险与未接受治疗的患者比较无显著差异。,Gilad R, Lampl Y, Eschel Y, Sadeh M. Antiepileptic treatment in patients with early postischemic stroke seizures: a retrospective study. Cerebrovasc Dis 2001;12:3943.,Effects of epilepsy and selected antiepileptic drugs on risk of myocardial infarction, stroke, and death in patie

34、nts with or without previous stroke: a nationwide cohort study Denmark,Compared with Carbamazepine monotherapy： Valproate with a decreased risk of stroke (HR, 0.86; 95%CI, 0.76-0.96) Oxcarbazepine with increased risk of stroke (HR, 1.21; 95%CI, 1.10-1.34) Phenobarbital with increased risk of cardiov

35、ascular death (HR, 1.08; 95%CI, 1.00-1.17) .,Olesen JB, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2011,20(9):964-71.,AEDs选择的影响因素,几项研究结果共同表明，大部分第一代AEDs（尤其是苯妥英）并不是卒中患者最适合的治疗选择，因为它们可能对功能恢复和骨骼健康带来有害影响，药代动力学特点不理想，与抗凝药或水杨酸盐类药物存在相互作用，耐受性欠佳，并且缺少针对老年患者的A级证据。,AEDs药物影响卒中后恢复的可能性：苯妥英和苯二氮卓类药物可能影响脑梗死后的功能预后。 AEDs与抗凝药和抗血小板

36、药物之间的相互作用：第一代AEDs与缺血性卒中二级预防药物之间存在药物间相互作用。苯巴比妥、苯妥英和卡马西平均是肝酶诱导剂，而苯妥英、苯二氮卓类药物和丙戊酸与血浆蛋白高度结合，从而导致下列现象的发生：苯妥英和华法林的血浆浓度相互影响，从而使两种药物均很难维持在稳定的治疗范围。 相比之下，新型AEDs（包括拉莫三嗪、加巴贲丁、奥卡西平、托吡酯和左乙拉西坦）与抗凝药或抗血小板药物之间无显著的相互作用。,AEDs选择的影响因素,根据目前有限的临床数据，我们似乎更应该关注传统AEDs对卒中恢复潜在的损害，而不是寄望于新型AEDs神经保护作用的假说。,7 Principles of therapy in the epilepsies.173 Principles of management