抗慢性心功能不全药.ppt

1、抗慢性心功能不全药,模块四 作用于心血管系统的药物,概述 治疗CHF药物及分类 血管紧张素转化酶抑制药 正性肌力作用的药物 减轻心脏负荷药 受体阻断药治疗CHF,一、慢性心功能不全概述（chronic or congestive heart failure，CHF）,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。在适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病, 心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。,多种原因 心泵功能衰竭 动脉系统 供血不足、静脉系统淤血 一系列临床症状 呼吸困难、持续性咳嗽、气促、疲劳和水肿。,1.慢性

2、心功能不全的主要临床表现,心力衰竭时机体主要的功能代谢变化,静脉淤血综合征 低排出量综合征,肺循环淤血,体循环淤血,肺循环淤血,肺水肿-急性左心衰最严重的表现,临床表现：患者可咳出粉红色泡沫样痰。,病因：急性左心室心肌梗死和严重的心律紊乱 患者,机制：毛细血管压急剧升高和缺氧导致的 毛细血管壁通透性加大。,体循环淤血,静脉淤血、静脉压升高,水肿,肝肿大、压痛和肝功能异常,静脉压,低排出量综合征,完全代偿：通过代偿反应，心输出量能满足机体正常活动而暂时不出现心力衰竭的临床表现为完全代偿。 不完全代偿：若心输出量仅能满足机体轻度体力活动或安静状态下心输出量的需要时称不完全代偿。 代偿失调：如果心输

3、出量不能满足安静状态下的需要而出现明显的心力衰竭表现为代偿失调。,NYHA心功能分级 级：日常活动无心力衰竭症状。 级：日常活动出现心力衰竭症状（呼吸困难、乏力）。 级：低于日常活动出现心力衰竭症状。 级：在休息时出现心力衰竭症状。,2.CHF药物治疗的演变,心脏模式（洋地黄，20世纪20年代） 心肾模式（洋地黄+利尿药，4060年代） 心循环模式（强心+利尿+扩血管药，7080年代 神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量,二、治疗CHF药物及分类,RAAS抑制药

4、 卡托普利、氯沙坦、螺内酯等 强心苷类 地高辛等 利尿药与血管扩张药 噻嗪类、硝普钠等 受体阻断药 卡维地洛等 其他治疗CHF药 磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农 钙增敏剂：匹莫苯 钙通道阻滞药：氨氯地平 受体激动药：多巴酚丁胺,心肌病变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,系 统 激 活,（扩血管药）,（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）,(ACEI，AT1拮抗药),（受体阻断药）,(ACEI),（正性肌力药物）,CHF的病理生理机制及药物作用环节,心功能不全治疗建议,NYHA心功能级：控制危险因素；ACEI。 NYHA心功能级：ACEI、利尿药、受体阻断药、地高辛用或不用。 NYHA心功能级：ACE

5、I、利尿药、受体阻断药、地高辛。 NYHA心功能级：ACEI、利尿药、地高辛、醛固酮受体拮抗剂，病情稳定者，谨慎应用受体阻断药。,三、RAAS抑制药血管紧张素转化酶抑制药卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril),抗CHF的作用机制 抑制AngI转化酶的活性： AngII生成 降低儿茶酚胺、加压素含量,恢复下调1 缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解 醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基 改善血流动力学：全身血管阻力，室壁张力，肾血流等。 抑制并逆转心肌肥厚及心室重构,效应,AT1受体,ACE,Ang原,Ang,Ang ,肾素,糜酶,醛固酮,促生长 促心肌肥厚,ACEI,

6、醛固酮受体,螺内酯,AT1受体 拮抗药,缓激肽,失活肽,NO,PGI2,激肽酶,RAS,激肽系统,作用于RAAS系统药物主要作用,抗血管增殖,抗生长,ACEI逆转重构肥厚的机制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。 ACEI AngII 细胞内DNA，RNA含量 蛋白质合成促生长作用 ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc, c-jun表达 细胞生长增殖,在选择ACEI时，应当用短时间作用的ACEI，如依那普利或卡托普利，并从小剂量开始。 根据需要逐渐增加剂量。个别病人在治疗开始可能出现血压突然下降，应当注意。心衰合并肾功能不全者，易引发高血钾症，故需

7、监测血钾水平，避免同时使用钾盐和留钾利尿药。,AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点,不仅拮抗ACE途径产生的Ang，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的Ang； 不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿 抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病 药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）,四、强心苷类 cardiac glycosides,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)

8、及毛花苷丙(cedilanide)。,甾核 Steroid,不饱和内酯环 Lactone ring,三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose (苷元的作用强度和时间）,Chemical structure of Digoxin,苷元 aglycone (正性肌力),（C3 、C14) OH；C17具构型。否则苷元失去强心作用。,化学结构分析,对心脏的作用 对心肌收缩力作用 对心率影响 对心肌耗氧量影响 心肌电生理特性影响 对ECG影响 对神经-内分泌作用 对血管及肾脏的作用,地高辛（digoxin）,正性肌力作用 a.加快心肌纤维收缩速度,使心肌收缩敏捷, 因此舒张期相对延长,回流量增加

9、。 b.加强衰竭心肌收缩力的同时,心肌耗氧并不增加,甚至有所降低。,1.对心脏作用,对心肌耗氧量的影响,CHF心脏耗氧量：正常心脏耗氧 对CHF心脏收缩力耗氧量; 心室内残余血量心室容积室壁张力耗氧量; 负性频率耗氧量 总耗氧量；,C.增加心输出量，在心功能不全时，强心甙可因加强心肌收缩力和降低因心功能不全而代偿性增高的交感神经张力，使外周阻力下降，减轻后负荷而增加心输出量。,强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换Cell内Na+短暂 C内Na+ 超负荷， 失K+ 影响Na+ - Ca2+ 交换机制 Ca2+超负荷 异位节律点 自律性 Na+ 外流，Ca2+内流 迟后去极

10、Na+ 内流，Ca2+外流 C内 Ca2+ i 心律失常 正性肌力,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,CICR: Calcium induced calcium release,EXCHANGE SITE,Na+,K+ ATP酶,Ca2+,Na+,K+,Na+,Ca2+,地高辛,地高辛作用机制,负性频率作用 特点：只减慢CHF心脏窦性频率 机制：治疗量 CO敏化颈A窦、主A弓，兴奋迷走N ；大量 直接抑制窦房结 意义：负性频率心动周期舒张期心室充盈好;心肌自身供血；心肌获充分休息心功能改善。,对心肌电生理特性的影响 窦房结自律性 房室传导 心房ERP 浦肯野纤维自律性，ERP

11、机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（少负）自律性；除极速率ERP（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）,与增加迷走神经活性有关,地高辛对心电图的影响,治疗量 最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP 2相缩短有关。 P-R间期延长，说明房室传导 Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。 P-P间期延长，说明心率减慢. 中毒量：可引起各种心律失常,2.对神经系统及神经内分泌的作用,对神经系统作用 治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性； 长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后 中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常发生。 神经内分泌作

12、用 Digoxin 可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用,3.对血管及肾脏的作用,血管作用：收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应局部血流 肾脏作用：肾血流间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿。,1.治疗CHF 缓解CHF时A供血不足症状 肾血流尿量水钠潴留血容量缓解V淤血症状 收缩末期心室残血量心室舒张末期压力和容积回心血量缓解全身V淤血症状 心肌耗氧量，改善心脏泵血功能,临床应用,强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异 1.伴有房颤及心室率快：疗效最好 2.继发于高血

13、压,瓣膜病，先心：疗效良好 3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差 4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差 5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液） 几乎无效。,2.心律失常： 1.心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导房室结隐匿性传导心室率 2.心房扑动：240-430次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率； 3.阵发性室上性心动过速：（现已少用),房扑,胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别 CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征） 心脏反应：各种心律失常，危险！ 快速型心律失常

14、：室早、二联律 (33%) ,室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。 过缓性心律失常：窦性心动过缓、房室传导阻滞。,不良反应与注意事项,中毒救治停药！,补钾： 快速型心律失常。与强心苷竞 争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合； 苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速。 使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复 酶活性； /抑制迟后除极 利多卡因： 室性心动过速和室颤； 阿托品： 房室传导阻滞、窦性心动过缓； 地高辛抗体Fab片段： 极严重中毒。,1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测） 2.血药浓度监测:地高辛3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml -停药； 3.注意药物

15、相互作用： 奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍合用时减少地高辛用量 30-50%。 排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾； 钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%；,中毒预防措施,降血脂药考来烯胺和考来替泊与地高辛合用，可在肠腔内吸附地高辛，使其经肠道吸收减少，地高辛血浓度可降低30%。 抗生素红霉素、四环素等可抑制肠腔菌群，减少地高辛降解失活，以致地高辛生物利用度提高，地高辛血药浓度相应增高,洋地黄在心衰治疗中的应用要点,应与利尿剂、ACEI和 受体阻断药联合应用 地高辛没有明显降低死亡率的作用，不主张早期应用 常用剂量：地高辛0.25mg qd 70岁以上肾功能减退者宜用0.

16、125mg qd,病例1,患者病情简介： 一老年病人患心梗、房颤及心衰。 用药：地高辛0.25mg，qd，异搏定80mg，bid，10日量。 患者用药后状况： 上述药物连用2天后，测地高辛血药浓度1.4gL，连用到7日，患者突然晕倒，心搏骤停、血药浓度监测为4gL。,病例2,患者病情简介： 患者患有房颤、心衰合并肺军团菌感染。 用药：地高辛0.25mg，qd， 红霉素250mg，qid，5日量。 患者用药后状况： 上述药物在治疗的第4日，病人出现厌食、恶心、腹泻等症状。,病例3,患者简介: 患者,50岁,心肌缺血,房颤10年,但近来反复心绞痛,心衰发作及房颤突然加重。 用药: 地高辛 0.25

17、mg 1次/d*7 消心痛 5mg 3次/d*7 卡托普利 25mg 3次/d*7 毛花苷丙注射液 0.4mg 25%葡萄糖注射液 40ml/静注,经典给药法：较少采用 每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量(no-loading dose)的维持量法，可减少中毒发生率. 地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css。,给药方法,1. Effects on CHF 血容量 前负荷 血管扩张 后负荷 （促钠，血管内Ca2+） 2. Clinical uses： 轻度CHF：噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米 /螺内酯,五、减负荷药（一）利尿药(Diuret

18、ics),特点： 易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳 不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等； 主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。,（二）血管扩张药,【抗CHF机制】 扩张V回心血量心脏前负荷肺楔压 、左室舒张末压肺淤血；（用于肺压明显升高，肺淤血明显者） 扩张小A外周阻力后负荷COA供血(用于CO明显减少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。 硝普钠：扩A、V。 哌唑嗪：扩A、V。,六、-Blocker,【Effect and Mechanism】 拮抗CHF时过高的交感神经活性 （HR、心肌收缩力、肾素分泌 、 RAS） 上调受体，抗心律失常 carvedilol兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作