药理课件16抗癫痫药

1、第十六章抗癫痫药抗惊厥药温州医学院药理教研室第一节抗癫痫药异常高频放电脑功能失常慢性疾病急性发作苯妥英钠(大仑丁,Dilantin)作用及用途1. 抗癫痫:除失神小发作外各型有效,大发作及部分发作(首选),癫痫持续状态(iv)2. 治疗中枢疼痛综合征:用于三叉神经痛,舌咽神经痛,坐骨神经痛等.3. 抗心律失常药详见第二十二章作用机制膜稳定作用:不能抑制病灶的高频放电但抑制其向正常组织的扩散。强直后增强(PTP).（1） 阻断电压依赖性Na+通道：延长Na+通道的时间，具有频率依赖性。（2） 阻断电压依赖性Ca2+通道：L型和N型有效，T型无效。失神发作与丘脑和新皮层的尖波放电有关。丘脑每秒3次

2、的棘波由T型Ca2+通道的电流活动引起。（3）抑制钙调素激酶：Ca2+的第二信使作用是通过Ca2+-钙结合蛋白(钙调素)靶酶(钙调素依赖性激酶)介导的。钙调素（calmodulin，CaM）由单一肽链构成，具有 四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变， 可激活钙调素依赖性激酶（CaM-Kinase）。减少谷氨酸等兴奋性递质的释放抑制Ca2+引起的突触前膜的磷酸化抑制钙调素激酶减弱受体激动引起的去极化反应抑制Ca2+引起的突触后膜的磷酸化(4)其他机制：较大浓度时抑制K+外流,降低膜兴奋性；增强GABA的作用，GABA摄取,受体。【体内过程】 1.强碱性(口服/静脉注射)。口服一次给药达峰时

3、间4-12小时，连续给药610天达稳态血浓，起效慢。用于癫痫持续状态须静脉注射。 2.个体差异大 3.非线性动力学消除:低于10g/ml时， 按一级动力学消除，血浆t1/2约624小时；高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆t1/2可延长至2060小时。有效浓度为10-20g/ml。剂量个体化不良反应刺激性较强，口服有胃肠道刺激反应, 静注可致静脉炎。1. 与剂量有关的毒性反应：10g/ml时可有效地控制大发作；20 g/ml左右则可出现毒性反应。治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常， 血压下降。口服过量引起急性中毒时主要影响小脑-前庭功能，表现为眩晕、共济失调和眼球震颤等，严重者出现小脑

4、萎缩。20 g/ml眼球震颤30 g/ml共济失调，40g/ml精神错乱，50g/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷。2. 慢性毒性反应：齿龈增生20%，多见于青少年；外周神经炎30%；低钙血症，软骨症和佝偻病；巨幼细胞性贫血；多毛症。偶见精神异常、男性淋巴结肿大。增大、3. 过敏反应2%-5%：皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血等。偶见肝脏损害。罕 见而严重。4. 致畸反应：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等，被称为“胎儿妥因综合征”。药物相互作用1.药酶诱导剂，加速许多药物的代谢：激素，避孕药。2.降低卡马西平、血浓度。3.忌饮酒、浓茶、咖啡、味精。可与牛奶同服减轻胃

5、肠道刺激。卡马西平(酰胺咪嗪)作用与用途阻断Na+通道;增强GABA的功能.1. 抗癫痫:复杂部分发作(精神运动性发作)、单纯部分 性发作、大发作。其中精神运动性发作疗效好.为首选药之一。2. 抗燥狂抗抑郁作用:对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。3. 中枢性疼痛综合症（三叉神经痛和舌咽神经痛）:疗效优于苯妥英钠。（最初用于治疗三叉神经痛，1974年 美国FDA批准用于抗癫痫治疗。）4. 抗利尿作用:促进抗利尿激素的合成和分泌,提高肾小管对抗利尿激素的敏感性.治疗尿崩症。体内过程1. 口服后吸收缓慢且不规则，达峰时间差异大（2-4h、4-8h、24h）， 有效血药浓度为4-

6、10g/ml，血浆蛋白结合率为75%-80%。个体差异大.2. 代谢产物10，11- 环氧卡马西平仍有抗癫痫作用，肝细胞色素P450同工酶CYP3A4参与这一转化（口服避孕药亦经此酶转化）。3. 药酶诱导剂，诱导CYP2C、CYP3A、UDP-葡萄糖醛酸转移酶的产生。不良反应1. 常见的不良反应有:眩晕，视力模糊，复视，共济失调；恶心呕吐；水肿；皮疹。不需中断治疗，一周左右逐渐消退。大剂量引起房室传导阻滞.2. 少见而严重的不良反应有骨髓抑制 (再生障碍性贫血1/20万、粒细胞缺乏、血小板减少 )；肝脾损害等。3. 致畸。1. 除小发作外都有效。通常用于大发作和癫痫持续状态（戊 巴比妥钠）。但

7、镇静作用明显，不作为首选。2. 机制与GABA受体上的一个变构调节单位结合，延长Cl-通道开放的时间，加强GABA的效应。高浓度有拟GABA作用。阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质(NE，ACh和谷氨酸等)的释放。在较高浓度时也可阻断Na+和Ca2+(L和N型)通道。3. 不良反应：镇静、儿童行为影响（激动、多动症）、皮疹，新生儿（VitK），巨幼红细胞贫血（叶酸），骨软化（VitD），致畸。扑米酮（primidone）中间代谢产物有、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或小发作无效。的大发作，对乙琥胺抑制丘脑T型钙通道，只对失神小发作有效。对

8、其他类型癫痫无效。副作用较少。胃肠道反应；中枢神经系统症状（焦虑、抑郁、短暂的意识丧失、攻击行为、多动、精神不集中和幻听等）；偶见严重再障致死。丙戊酸钠作用与应用广谱，对各型癫痫有效。大发作，部分性发作，各种失神发作及肌阵挛性发作。多用于其他药物未能控制的顽固性癫痫。 失神小发作：优于乙琥胺； 大发作：不及卡马西平和苯妥英钠； 复杂部分性发作：似卡马西平；型小发作：不及氯硝。机制1. 抑制Na+通道，减弱T型Ca2+电流，抑制起源于丘脑的3Hz异常放电。2. 抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶，减少GABA 代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性，增加GABA生成；增加脑内GABA含量。并能提高突触后膜

9、对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制作用。谷氨酸脱羧酶（GAD）GABAGABA转氨酶（GABAT）GLU琥珀酸半醛（SSA）琥珀酸半醛脱氢酶（SSADH）琥珀酸不良反应消化系统、中枢神经系统症状。肝损害，主要表现为天门冬氨酰氨基转移酶升高。12 岁以下儿童多药合用易发生致死性肝损害。药物相互作用提高苯妥英钠、的血药浓度；苯妥英钠、降低丙戊酸钠浓度。、氯硝和乙琥胺和卡马西平苯二氮卓类是控制癫痫持续状态的首选药之1.一。静脉注射见效快，安全性较大。2.硝对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。3.氯硝：失神小发作、肌阵挛发作、婴儿痉挛和不典型小发作为佳。新型抗癫痫药物氟

10、桂利嗪: 钙通道拮抗剂,阻断L型和T型通道； 阻断钠通道。 对局限性发作和大发作效果好。 半衰期长，19-22日。 常见不良反应是困倦和体重增加。托吡酯1. 新型（1995年）、广谱、强效。辅助治疗。2. 抑制钠通道；加强GABA效应；阻断NMDA受体3. 单纯部分性发作；复杂部分性发作；大发作。儿童难治性癫痫（Lennox-Gastaut综合症）疗效较好。4. 中枢神经系统不良反应：头晕，共济失调，注意力损害。过敏反应。5. 较少影响其他抗癫痫药的血药浓度。增加苯妥英钠浓度；苯妥英钠和卡马西平降低托吡酯浓度。抗癫痫药物应用的一般原则一、正确选药正确选药来源于正确诊断。临床发作类型（症状特点、

11、脑电图）大发作苯妥英钠、卡马西平、癫痫持续状态等首选（iv）精神运动性发作卡马西平、苯妥英钠等小发作乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝等。二、长期、规律用药抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。三、剂量个体化抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。四、关于停药换药癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药