503ppt503课503ppt第五课

1、吡格列酮临床研究总结 内 部 培 训吡格列酮的历史胰岛素抵抗是 2 型糖尿病和心血管疾病共同的病理生理基础。改善胰岛素抵抗应贯穿 2 型糖尿病治疗的全程，噻唑烷二酮类药物（TZDs）是目前唯一的胰岛素增敏剂。然而吡格列酮作为重要TZD药物之一，发展历程却跌宕起伏，但随着各项临床研究的开展而最终证明了自己的地位！2019吡格列酮可能对卒中/短暂性脑缺血发作和糖尿病前期患者的二级预防有效IRIS研究分析2017吡格列酮组患者低血糖发生率低于磺脲类药物组，且两组间心力衰竭、膀胱癌和骨折的发生率无统计学差异TOSCA.IT研究吡格列酮降低伴胰岛素抵抗的非糖尿病患者卒中/心梗及糖尿病发病风险IRIS研究

2、吡格列酮未明显增加膀胱癌风险KPNC研究结果（10年分析）吡格列酮治疗 IGT患者可降低糖尿病风险ACT NOW研究2016201520112008吡格列酮延缓高风险的2型糖尿病患者粥样斑的进展PERISCOPE研究吡格列酮降低心脏复合终点、致死性或非致死性心梗、致死性卒中或复发性卒中风险PROactive研究亚组分析吡格列酮降低死亡/心梗/中风风险达18%，但增加心力衰竭发生率Lincoff荟萃分析吡格列酮延缓动脉粥样硬化的进展CHICAGO研究200720062005首次在前瞻性研究中证明吡格列酮可预防大血管吡格列酮持久控糖Tan等研究PROactive研究20001999联合治疗比单用二

3、甲双胍带来更多的临床收益Einhorn研究吡格列酮上市发现噻唑烷二酮类药物20世纪80年代吡格列酮的临床研究涉及药物作用的各个方面疗 效安全性心血管获益糖尿病预防吡格列酮代表性的临床研究疗 效安全性心血管获益糖尿病预防PROactive研究KPNC研究TOSCA.IT研究CHICAGO研究PERISCOPE研究IRIS研究吡格列酮剂量-疗效研究ACTNOW研究PROactive研究CHICAGO研究PROspective pioglitAzone Cliniial In macroVascular Events)一、PROactive研究Secondary prevention of macr

4、ovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study(: a randomised controlled trial研究背景A研究方案B研究结果C研究意义DDormandy JA,et al. Lancet（柳叶刀） 2005; 366: 12791289.的前瞻性临床试验吡格列酮治疗大血管研究背景A原理2型糖尿病患者伴大血管的高风险吡格列酮可以改善心血管风险相关的代谢参数目的 与安慰剂相比，评估吡格列酮能否减少2型糖尿病高危患者的大血管发病率和死亡率。 评估吡格列酮的安全性和耐受性研究方案B前瞻性、

5、国际多中心、 随机、 双盲、安慰剂对照平行组研究入选标准: 35-75岁2型糖尿病 HbA1c6.5% 已有一种或多种大血管疾病史2605例5238例继续已有充分治疗，最少服药2.5年患者2633例1. 目标:吡格列酮滴定至最大耐受量，45mg 第一个月15 mg 第二个月30 mg 此后45 mg2. 已有充分的治疗，包括饮食运动疗法、降糖、降压、降脂和抗凝治疗等3. 根据国际糖尿病联盟欧洲指南(1999年制定)优化治疗方案管理患者安慰剂吡格列酮(15-45mg)欧洲19个国家，321个医学中心参加研究研究方案B终点指标主要二级复合终点 全因死亡 非致死性心梗(除外无痛性心梗) 脑卒中一级复

6、合终点 全因死亡 非致死性心梗(包括无痛性心梗) 脑卒中 急性冠脉综合征(ACS) 心脏介入(搭桥或PCI) 下肢血管重建 大的下肢截肢(踝以上)研究结果C基线特征患者年龄大 两组平均年龄均约为62岁，41%患者年龄大于65岁糖尿病病程长 两组平均均为8年，44患者病程大于10年患者病情重所有患者有一种或多种大血管疾病病史48%患者有2个或2个以上大血管疾病史33%的患者在使用胰岛素95%的患者正在服用心血管药物实验室参数水平匹配良好HbA1c、TG、HDL-c、LDL-c和LDL/HDL比值两组相似总体来讲两组基线特征匹配良好研究结果CPROactive 主要终点到达主要终点的时间*(首次)

7、10%主要终点并未达到阳性结果*Death from any cause, non-fatal myocardial infarction (including silent myocardial infarction), stroke, acute coronary syndrome, leg amputation, coronary revascularization, or revascularization of the leg. From Dormandy et al., Lancet 2005; 366: 127989研究结果CPROactive 次要终点到达次要终点的时间*安慰剂

8、组有更多的次要终点对于次要终点（全因死亡、非致死性心梗、脑卒中）， 吡格列酮组是显著获益的16%*Death from any cause, non-fatal myocardial infarction (excluding silent myocardial infarction), or stroke. From Dormandy et al., Lancet 2005; 366: 127989研究结果CPROavtive研究结果吡格列酮能够有效预防大血管的发生Kaplan-Meier 3年估计吡格列酮安慰剂RR P一级复合终点主要二级终点21.0% 23.5% 10% 0.09512.

9、3% 14.4% 16% 0.027每1000例糖尿病患者加用吡格列酮，在3年内可减少21例第一次心肌梗死、脑卒中或死亡。换言之，治疗48例患者3 年，可避免一次大的心血管发生。研究结果C合并心梗病史的2型糖尿病患者（n=2445）加用吡格列酮降低致死性/非致死性心梗再发的危险7.2%5.3%研究结果C合并心梗病史的2型糖尿病患者（n=2445）加用吡格列酮显著降低急性冠脉综合征发生的危险4.4%37%2.8%研究结果C优化降糖治疗基础上，吡格列酮显著改善糖代谢和脂代谢研究结果C优化降糖治疗基础上，加用吡格列酮显著减少2型糖尿病患者使用胰岛素的需要需要永久使用胰岛素的时间需要永久使用胰岛素的比

10、例安慰剂组为21%吡格列酮组为11%From Dormandy et al., Lancet 2005; 366: 127989最常见的SAE 非终点 终 点211841%)21150 (44%)0995%)434 (16%)23602研究结果CPROactive 严重不良（SAE） SAE的发生率无显著差别吡格列酮组报告的任何严重不良，终点或非终点较安慰剂组略少 心绞痛10789 (3%)145122 (5%)0.025 因糖尿病入院5755 (2%)9991 (3%)0.003 意外5351 (2%)5049 (2%)0.798 房颤4742 (2%)6051 (2%)0.374 肺炎57

11、53 (2%)3735 (1%)0.047 短暂性脑缺血发作3924 (1%)4239 (2%)0.587 恶性肿瘤10397 (4%)11799 (4%)na吡格列酮(n=2605)安慰剂(n=2633)患者患者p-值SAE27201204 (46%)29781275 (48%)0.110研究结果CPROactive 心衰 吡格列酮组心衰发生率更高 两组的致死的心衰的发生率相似吡格列酮(n=2605)安慰剂(n=2633)患者患者P值所有心衰报告417281 (11%)302198 (8%)0.0001 无需入院治疗160132 (5%)11790 (3%)0.003 需要入院治疗20914

12、9 (6%)153108 (4%)0.007 致死2525 (1%)2222 (1%)0.634研究意义D 主要终点风险较安慰剂组降低10%，但并未达到显著的统计学意义，而二级复合终点达到了显著性差异。 PROactive研究主要复合终点为临床非常规终点，包括疾病相关（死亡、MI、卒中、ACS、腿部截肢）和操作相关（下肢血运重建）终点； 纳入下肢血运重建是结果未达到统计学差异的原因 首次在前瞻性研究中证明降糖药吡格列酮可以预防大血管 吡格列酮可显著降低总死亡、非致死性心梗和卒中发生的危险达16% 合并心肌梗死病史的2型糖尿病患者，艾可拓显著减少致死性/非致死性MI复发达28%；显著减少ACS达

13、 37% 已有优化降糖基础上，加用吡格列酮 进一步强化2型糖尿病患者的血糖控制，HbA1c降低0.5% 2型糖尿病患者使用胰岛素治疗的需要减少53% 吡格列酮显著改善2型糖尿病患者的脂代谢紊乱 降低甘油三酯 升高HDL-C 吡格列酮长期联合用药的安全性进一步得到了证实Effect of Pioglitazone Compared With Glimepiride on Carotid Intima-Media Thickness in Type 2 Diabetes二、CHICAGO研究 在使用吡格列酮的动脉粥样硬化患者中评价颈动脉内中膜厚度的研究研究背景A研究方案B研究结果C研究意义Dv M

14、azzone T,et al. JAMA. 2006;296:2572-2581.研究背景A背景颈动脉内中膜厚度（CIMT）是冠状动脉粥样硬化的标志，可独立预测2型糖尿病中增加的心血管； 持续时间相对较短的研究表明，噻唑烷二酮类药物如吡格列酮可能会降低糖尿病患者的CIMT进展，但长期研究的结果尚不清楚。目的 在2型糖尿病患者中，比较吡格列酮和格列美脲对颈动脉内中膜厚度（CIMT）治疗前后变化的影响研究方案B 72周，多中心，随机，双盲研究 15-45 mg PIO vs. 1-4 mg GLM (调整剂量到HbA1c目标值) 462 例 在 0, 24, 48, and 72周或者最后一次随访

15、 (LOCF)时测量CIMT。次要终点 CIMT最大值从基线到最后一次随访的变化 心血管联合终点（独立评价）主要终点 CIMT平均值从基线到最后一次随访时的变化研究结果C吡格列酮显著延缓颈动脉内中膜厚度（CIMT）增长72周(LOCF)时远壁CIMT最大值与基线相比的变化CIMT 的平均变化0.0400.020脲吡格列酮0.0300.0150.0200.0100.0100.0050.0000.000和格列美脲的差别 -0.024 (-0.042, -0.006)-0.005后壁CIMT与基线相比的平均变化(mm)p=0.0080.0.002p=0.01格列美0.012-0.001026研究结果C吡格列酮改善糖、脂代谢P0.01P=0.040.010.002研究意义D 在72周的治疗期比较了吡格列酮和格列美脲对CIMT均值(主要)和