应激性溃疡PPT参考课件

1、应 激 性 溃 疡,文献阅读报告5,引言,应激性溃疡是机体在应激状态下发生的急性胃肠道的病变，严重者可并发消化道出血甚至穿孔，使疾病恶化，增加死亡率。因而，在临床中预防应急性溃疡是救治危重症患者不可忽视的环节。 目前临床中用于预防和治疗应激性溃疡（或合并出血）最为广泛的药物之一是质子泵抑制剂（PPI），其在医院消化系统用药所占份额近年来快速上升，尤其是外科领域和心脑血管疾病领域。随着PPI的长期、大量应用，及应用人群的不断扩大，PPI的不规范用药及安全性问题日渐突出，给临床用药带来了新的挑战。,2,提纲,二、应激性溃疡发病机制,四、PPI制剂简介,一、应激性溃疡定义、风险因素、特征、与流行病学

2、,三、应激性溃疡诊断、预防及药物治疗,3,一、应激性溃疡定义、风险因素、特征、与流行病学,4,定义：应激性溃疡(SU)是指机体在各类严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下，发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化，增加死亡率。 由于SU原发病严重，一旦发生大出血或穿孔，其病死率较高，SU的预防效果直接影响着原发病的预后。,应激性溃疡(stress ulcer,SU ),柏愚, 李延青, 任旭,等. 应激性溃疡防治专家建议(2015版)J. 中华医学杂志, 2015, 95(20):1555-1557. 李兆申. 重视应激性溃疡的

3、规范化防治J. 世界华人消化杂志, 2005, 13(22):2637-2639.,5,应激性溃疡的常见病因 ( 应激源 ),注：MODS：多脏器功能障碍综合征,严重创伤、多发伤；困难、复杂手术,柏愚, 李延青, 任旭,等. 应激性溃疡防治专家建议(2015版)J. 中华医学杂志, 2015, 95(20):1555-1557.,6,SU并发出血的危险因素,机械通气48h 凝血机制障碍(血小板1.5, 或aPTT正常值2 倍) 原有消化道溃疡或出血史 大剂量使用糖皮质激素或合并使用非甾体抗炎药 急性肾功能衰竭 急性肝功能衰竭 急性呼吸窘迫综合征（ARDS） 器官移植等,7,对于非重症病人也应综

4、合评估急性黏膜病变的风险.必要时加以预防。美国学者Herzig等在2013年进行了一 项纳入75723例非重症病人的大型队列研究，将众多危险 因素进行归类评分，发现合并独立危险因素越多，发生应激性消化道出血的风险越高，其中对于中高危病人，如果不采取预防措施，出血发生率可高达1.16%，高危病人甚至可达3.24%以上，如果采取预防措施，出血发生率至少可降低一半。具体评分可参考左图。,赵玉沛. 应激性黏膜病变预防与治疗中国普通外科专家共识(2015)J. 中国实用外科杂志, 2015(7):728-730.,8,临床特征,原发病的程度越重，SU的发生率越高，病情越加凶险，病死率越高。 患者常无明显

5、的前驱症状（如上腹痛、反酸等），主要临床表现为上消化道出血（呕血或黑粪）与失血性休克的症状。对无显性出血的患者，若出现胃液或粪便潜血试验阳性、不明原因血红蛋白浓度降低20g/L，应考虑有SU伴出血的可能。 SU发生穿孔时，可出现急腹症的症状与体征。 SU的发生大多集中在原发疾病发生的3-5天内，少数可发生在2周左右。,9,内镜特征,病变部位：以胃底、胃体部最多，也可见于胃窦、十二指肠、食管、空肠。 病变形态：以多发性糜烂、溃疡为主，前者变现为多发性出血点、出血斑或斑片状血痂，溃疡深度可至黏膜下层、固有肌层，甚至达浆膜层。,10,11,12,13,14,SU流行病学,ICU中的危重症患者在发病后

6、的24h内即可发生应激相关的胃肠道黏膜损伤，发病后的1-3d内胃镜检查发现75%-100%的危重患者出现胃黏膜损伤，SU并发出血的发生率为1%-17%，平均为8%，SU并发穿孔的发生率约为1%，但出血、穿孔一旦发生，病死率将明显升高，可达50%-80%，为ICU患者常见死亡原因之一。 最近一项研究发现急性胃黏膜病变已经是我国上消化道出血的第二常见原因。,王海燕, 顿晓熠, 柏愚,等. 中国上消化道出血的临床流行病学分析J. 中华消化内镜杂志, 2013, 30(2):83-86.,15,应激性溃疡出血（SUB）发病率,贾林,李瑜元.应激性溃疡及其防治策略J.中华急诊医学杂志,2002,11(5

7、):358-359.,16,烧伤面积大于30%的病人，SU的发生率高达80-100%,SU是上消化道出血的首位病因，占59.66%，病死率18.75%,重型颅脑外伤合并严重SUB病人病死率在90%以上,延髓肿瘤手术后病人SUB发生率为75.6%,我国SU的发生率和病死率都较高，应引起广泛临床医师 普遍重视,不同科室SU流行病学,SU,解建.应激性溃疡及其防治策略C.2009年全国危重病急救医学学术会议论文集.2009:112-116.,17,二、应激性溃疡发病机制,18,胃液,胃粘液层,粘液颗粒,被覆上皮细胞,H+,中和,H+,pH1 or 2,pH7.4,HCO3,胃粘液 碳酸氢盐屏障,19

8、,在原发病早期发生的应激性溃疡，常位于胃的近端（胃底、胃体部），而在原发病的后期，应激性溃疡常位于胃的远端和十二指肠。尚不清楚两者的病理生理机制是否有区别，但目前认为胃黏膜防御机制降低和胃黏膜损伤因子作用相对增强是SU发病的主要机制。,1、胃粘膜防御机制削弱 粘液/碳酸氢盐屏障 粘膜屏障 粘膜血流量 细胞更新 前列腺素、表皮生长因子,2、胃粘膜损伤因素作用增强 幽门螺杆菌 炎性介质的作用 胃酸 胃蛋白酶 胆汁,3、神经内分泌失调 促甲状腺素释放激素 5-羟色胺 儿茶酚胺等,20,应激性溃疡的病理生理机制,David C. et al.Current Medical Research and O

9、pinion 2005; 21 (1): 11-18,21,三、应激性溃疡诊断、预防及药物治疗,22,应激性溃疡防治专家建议中国,SU诊断：有应激源相关病史及相关危险因素、在原发病后2周内出现上消化道出血症状、体征及实验室检查异常，即可拟诊SU；如内镜检查发现糜烂、溃疡等病变存在，即可确诊SU。,柏愚, 李延青, 任旭,等. 应激性溃疡防治专家建议(2015版)J. 中华医学杂志, 2015, 95(20):1555-1557.,23,应激性溃疡预防策略,应激性溃疡预防策略被临床证实能有效降低SU发生率,积极处理基础疾病和危险因素，消除应激源：抗感染、抗休克，纠正低蛋白血症、电解质和酸碱平衡紊

10、乱,尽早肠内营养,胃肠道监护,病因治疗,策略,SU预防药物选择,定期定时监测胃液PH值，必要时进行24h监测，并定期监测血红蛋白水平及粪便隐血试验。,包括抑酸药物、抗酸药物、黏膜保护剂等,持续的食物刺激有助于维持胃肠黏膜的完整性、增强黏膜屏障功能,柏愚, 李延青, 任旭,等. 应激性溃疡防治专家建议(2015版)J. 中华医学杂志, 2015, 95(20):1555-1557.,24,SU药物预防指证： 1、具有以下一项高危情况者应使用预防药物: （1）机械通气超过48 h; （2）凝血机制障碍国际标准化比值（INR) 1. 5,血小板 正常值2倍; （3）原有消化道溃疡 或出血病史; （4

11、）严重颅脑、颈脊髓外伤； （5）严重烧伤（烧伤面枳30%) ; （6）严重创伤、多发伤; （7）各种困难、复杂的手术; （8）急性肾功能衰竭或急性肝功能衰竭； （9） ARDS;（10）休克或持续低血压; （11）脓毒症;（12）心脑血管意外； （13）严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等。,25,2.若同时具有以下任意两项危险因素时也应考虑使用预防药物：（1）ICU住院时间1周； （2）粪便隐血持续时间3 天 （3）大剂量使用糖皮质激素 (剂量 氢化可的松250 mg/d); （4）合并使用非甾体类抗炎药。,26,应激性溃疡防治建议-2002版 下列情况列为SU的高危人群： (1)高龄(年龄

12、65岁） (2)严重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂，困难大手术等）： (3)合并休克或持续低血压： (4)严重全身感染： (5)并发MODS、机械通气 3d (6)重度黄疸： (7)合并凝血机制障碍 (8)脏器移植术后 (9)长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养 (10)1年内有溃疡病史,27,应激性溃疡患者预防用药时机,绝大部分具有应激性溃疡出血风险的患者均可从预防中获益，临床医生应持续对应激性溃疡的风险与必要性进行评估,Quenot J P, Thiery N, Barbar S. When should stress ulcer prophylaxis be used in the IC

13、U?J. Current Opinion in Critical Care, 2009, 15(2):139.,28,预防SU的药物选择：（SU防治专家建议2015版） 临床常用药物包括：质子泵抑制 剂（PPI)、组胺-2受体拮抗剂（H2RA)、抗酸药、胃黏膜保护剂等。 1.抑酸药: （1）术前预防:对拟做重大手术的患者，估计术后有并发SU可能者，可在手术前开始应用口服PPI或H2RA以提高胃内PH值。 （2002版内容：可在术前一周应用口服抑酸药或抗酸药） （2）对严重创伤、高危人群的预防:PPI比H2RA更能持续稳定的升高胃内pH值，降低SU相关出血风险的效果明显优于H2RA。 PPI是预

14、防SU的首选药物, 推荐在原发病发生后以标准剂量PPI静脉滴注，每 12 h 1次，至少连续3 d,当患者病情稳定可耐受肠内营养或已进食、临床症状开始好转或转人普通病房后可改为口服用药或逐渐停药。（现无明确停药指证，此可作为预防停药指证的参考） 但对于存在高酸分泌情况（如头颅手术、严重烧伤）的患者，建议至能经口进食满足所需营养时停药。湖南省质子泵抑制剂临床应用指导原则（试行）,29,2.抗酸药：氢氧化铝、铝碳酸镁、5%碳酸氢钠溶液等，可从胃管内注入,使胃内pH值升高。但其降低SU相关出血风险的效果不及PPI和H2RA针剂。 3.黏膜保护剂：可增加胃黏膜的防御功能，但是不能中和胃酸和提高胃内pH

15、值。其降低SU相 关出血风险的效果也不及PPI或H2RA针剂。 药物预防的目标是控制胃内PH4，有研究证实，质子泵抑制剂能够迅速改变胃内酸性环境（PH6）.,赵玉沛. 应激性黏膜病变预防与治疗中国普通外科专家共识(2015)J. 中国实用外科杂志, 2015(7):728-730.,30,SU一线预防药物为质子泵抑制剂和 H2 受 体 阻 滞 剂，各指南关于首选药物的推荐意见不一致。大手术作为一种应激源，可使机体处于应激状态，在多因素综合作用下导致应激性溃疡，故围术期应适时预防用药，以减少SUB 的 发生。目前PPI使用率远高于H2RA，但是对PPI是否优于H2RA仍存在争议。 邢晓璇等评价了

16、质子泵抑制剂（PPI）和 H2受体阻滞剂（H2 RA）预防术后应激性溃疡出血（SUB）的疗效和安全性。 方法：检索 Cochrane 图书馆、Medline 光盘数据库、Embase 光盘数据库、CNKI、中国生物医学文献数据库、VIP、万方数据库等，检索时间均为建库至2016年3月1日。收集应用 PPI 和 H2 RA 预防术后 SUB 的 RCT 和半随机对照试验（qRCT）。 纳入标准为结局指标包括以下指标中的任何一项： （1）SUB 发生率；（2）SUB 相关病死率；（3）胃液 PH 值；（4）住院天数 （5）ICU 住院天数；（6）相关不良反应发生率。 SUB 包括消化道隐性出血（胃

17、液潜血试验、大便潜血试验阳性）、显性出血（呕血、血性或咖啡色胃液、黑便、便血）和大出血,邢晓璇, 褚燕琦, 白向荣,等. 质子泵抑制剂和 H2受体阻滞剂预防术后应激性溃疡出血疗效和安全性的 Meta 分析J. 药物不良反应杂志, 2016, 18(6):417-424.,31,采用国际通用的 Cochrane 协作网的偏倚风险评估工具进行方法学质量评价，采用 RevMan 5.3软件进行 Meta 分析，结果以 RR 及其95% CI 表示，并应用 GRADE 方法评价结局指标的证据质量。 结果共纳入14项 RCT，1项 qRCT，纳入患者1334例，其中试验组（应用 PPI）653例，对照组

18、（应用 H2 RA）681例。15项研究的整体研究质量较低，只有1项研究描述了随机分组和双盲的实施方法，均未提供分配隐藏的方法，所有研究均未报道受试者退出、失访的情况。SUB 发生率、SUB 相关病死率的漏斗图提示均无明显发表偏倚。 2项研究报道了相关不良反应发生情况，其中1项研究显示试验组和对照组不良反应发生率分别为3.2%（131）和6.1%（233），差异无统计学意义RR =0.53，95% CI：0.055.58，P =0.60。另一项研究2组患者均未出现不良反应。,32,Meta 分析结果显示： 试验组和对照组患者 SUB 发生率分别为5.1%（25493）和17.7%（92521）

19、，组间差异有统计学意义RR =0.33，95% CI：0.220.49；P 0.01（证据质量为中级）；SUB 相关病死率分别为0.6%（2328）和2.2%（8359），差异无统计学意义RR =0.39，95% CI：0.121.30；P =0.12（证据质量为极低级） 结论 ：PPI 预防 SUB 的疗效总体优于 H2 RA，但 PPI 和 H2RA 组患者 SUB 相关病死率差异无统计学意义。PPI 和 H2RA 不良反应发生率均较低，且程度较轻。,33,H2受体阻滞剂类药物和质子泵抑制剂预 防脑卒中后应激性溃疡出血的临床疗效与安全性,8个试验提供了脑卒中患者 SUB 发生率的资料。分析

20、显示：PPI组SUB发生率为7.03%，H2RA为21.6%，两组发生率差异有统计学意义。 2个试验提供了病死率影响的资料。分析显示：PPI组病死率为3.51%，H2RA为11.5%，两组病死率差异有统计学意义。,王一平,曾超,吴宗英.质子泵抑制剂和H2受体阻滞剂类药物预防脑卒中后应激性溃疡出血的系统评价J.中国循证医学杂志,2006,6(2):107-116.,34,应激性溃疡防治专家建议-2015版,SU并发出血的治疗： 立即补液，维持正常的血液循环；必要时输血 迅速提高胃内pH值，使PH6，促进血小板聚集和防止血栓溶解，创造胃内止血条件。（1）可选用PPI或H2RA抑酸治疗，但首选PPI

21、针剂；（2）胃内注入抗酸药。（中国急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南2009版中指出PPI止血效果显著优于H2RA，起效迅速且可降低再出血的发生率。） 合并凝血机制障碍的患者，可输注血小板悬液、凝血酶原复合物等，以及其他纠正凝血机制障碍的药物。 必要时可进行内镜下止血或外科手术治疗。 出血停止后，应继续使用抗溃疡药物，直至溃疡愈合。推荐使用PPI，疗程为4-6周。,35,pH值在应激性溃疡防治中的重要性,胃内pH4是预防应激性溃疡的关键 迅速提高并维持胃内pH6是SUB的治疗关键 恢复血小板聚集功能； 使凝血反应得以进行； 使胃蛋白酶失活，稳定已形成的血栓；,赵玉沛. 应激性黏膜病变预防与治

22、疗中国普通外科专家共识(2015)J. 中国实用外科杂志, 2015(7):728-730.,36,pH与胃蛋白酶活性 pH在1-4之间可溶解纤维蛋白血栓 pH=4时，活性明显降低 pH6时，活性完全丧失,0,20,40,60,80,100,胃 蛋 白 酶 最 大 活 性,1,2,3,4,胃液 pH,(%),胃内PH4时胃蛋白酶活性明显降低,Berstd A, Scand J Gastroentrol 1970;5(5):343-348,37,黏膜保护剂,质子泵抑制剂,H2受体阻滞剂,药物 治疗,其它治疗,应激性溃疡治疗常用药物,38,四、PPI制剂简介,39,概 念,质子泵抑制剂（proto

23、n pump inhibitor， PPI）为通过特异性地作用于胃黏膜壁细胞，降低细胞中H+/K+-ATP酶的活性，从而抑制胃酸分泌的一类药物。是一类苯并咪唑类弱碱性药物，临床上主要用于胃酸相关性疾病的治疗。,40,作用机理,胃壁细胞泌酸的3个环节: 组胺、乙酰胆碱和胃泌素与各自位于胃壁细胞膜上的受体结合，引起壁细胞内ATP转化为cAMP，和使细胞内的游离Ca2+增高； 胃壁细胞内在cAMP或Ca2+的介导下生成H+； 存在于壁细胞分泌小管和囊泡内的H+-K+-ATP酶(质子泵或酸泵)借助ATP降解供能，将H+从壁细胞转移到胃腔，与从胃腔进入壁细胞内的K+离子交换。,不同抑酸剂的作用机理,Ac

24、h:乙酰胆碱 His:组胺 G:胃泌素 S:胃质子泵,胃酸分泌过程,药物作用部位,顶端膜(腔面膜),第三步,第二步,第一步,Ach,His,G,底-边膜,Ca+,Ca+,cAMP,K+,S,H+,H+ Cl-,HCl,质子泵抑制剂,H2受体拮抗剂,41,PPI作用于泌酸过程的最后环节。其吸收入血达到胃壁细胞的分泌小管后，在酸性环境下被质子化而带有正电荷，并不断的聚集，转化为次磺酰胺类化合物，与H+/K+-ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，导致壁细胞内的H+不能转移到胃腔而使胃酸分泌减少。,42,全球已上市产品,徐涛. 国内常见质子泵抑制剂的简单对比分析J. 中国现代药物应用,

25、2015(12):257-258.,43,作用特点,与H2受体拮抗剂相比,44,作用特点,PPI分类及不同PPI之间的对比,45,作用特点,PPI分类及不同PPI之间的对比,徐涛. 国内常见质子泵抑制剂的简单对比分析J. 中国现代药物应用, 2015(12):257-258.,46,作用特点,各种PPI，服用标准剂量的第5天，维持胃内pH4.0的时间,47,作用特点,不同PPI药动学参数的对比,48,临床适应症,酸相关性消化不良 消化性溃疡 胃食管反流病 卓艾氏综合征 上消化道出血 预防应激性溃疡出血,不同疾病需求的最适pH和维持时间,周丽雅,林三仁.消化系统合理用药专家圆桌会纪要J.中国医院

26、用药评价与分析,2003,3(3):131-133.,49,不良反应,1、胃肠道反应：腹痛、腹泻、便秘、消化不良等 2、肝脏损害：药物主要经肝P450酶系代谢，对肝脏有一定毒性，例：转氨酶升高等 3、口腔疾病：可使唾液腺分泌减少，妨碍维生素和微量元素的吸收，导致口腔粘膜疾病。 4、泌尿系统肾脏损害 5、血液系统不良反应 6、神经系统、循环系统不良反应 7、过敏反应 8、横纹肌溶解、致幻觉 9、内分泌和生殖系统不良反应,50,安全性评价,长期大剂量使用PPI可能导致多种风险 长期（1年）应用PPI，使得胃内长期处于少酸或无酸状态，可能带来诸多风险，如自发性腹膜炎，髋骨骨折风险，肺炎，艰难梭菌及其

27、他肠道感染，血清铁、维生素B12缺失，低镁血症（抑制镁的吸收），肿瘤发生率上升等,51,FDA对PPI风险预警,2010月5月，FDA发布信息称， PPI可能增加髋骨、腕骨、脊骨骨折风险，主要出现在使用PPI至少一年或使用高剂量PPI的50岁以上的患者中。 2011年5月，FDA向公众发布信息，长期使用PPI可导致血液中镁含量降低，引起低镁血症。 2011月12月，FDA发布称在使用PPI期间静脉注射甲氨喋呤可能导致血清甲氨喋呤水平升高而增加毒性。 2012年2月，FDA对PPI发出警示，PPI可能增加艰难梭菌相关性腹泻的风险,52,关注质子泵抑制剂与其他药物的相互作用,1、PPIs对药物吸收

28、的影响： 质子泵抑制剂对胃内PH的影响较强，使同时服用的部分药物（其吸收与胃内PH值相关密切的药物）的药动学发生改变，吸收增加或者减少，血药浓度提高或者降低。 （1）增加吸收：如地高辛、硝苯地平等 （2）减少吸收：如四环素、酮康唑、伊曲康唑、铁剂、铋剂等 2、PPIs对代谢的影响： 许多其他也经CYP系统CYP2C19和CYP3A4代谢的药物与PPIs合用使用时可使药物延缓代谢和排泄，产生不同的药物相互作用。 需要关注不同的PPIs代谢依赖CYP2C19和CYP3A4的程度不同，发生相互作用的概率差异大，应针对具体药物来分析。 奥美拉唑发生率最高；雷贝拉唑一般不对肝药酶产生影响,53,质子泵抑制剂临床应用的药学监护-人民卫生出版社,54,小结,临床应激性溃疡发病率与死亡率高，需重视和正确评估患者的风险因素 应激性溃疡以预防和治疗为主，存在多种危险因素的患者应及早预防 目前治疗应激性溃疡药物中，PPI制剂优于H2RA