糖皮质激素在风湿性疾病中的应用.ppt

1、糖皮质激素在风湿病中的应用,高冠民 郑州大学一附院风湿免疫科,One mans drug is another mans poison,一人为药,另人为毒 是药是毒,病情定之,一个医生感觉他用激素还可以的时候，他就成了真正的风湿科医生或肾科医生或*专科医生,当同行也认为他用糖皮质激素还可以的时候，他就成了专家,好医生不会轻易更改别人的方案好医生的方案不会轻易被人更改,当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数，用过的病人总是多于不足的病人，避免过犹不及,什么是风湿性疾病,骨内科:是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病，它包括弥漫性结缔组织病及各种病因引起的关节和关节周围软组织（肌、肌腱、韧带等）

2、的疾病。,RA和其它滑膜病变为主的疾病 脊柱关节病及感染相关的风湿病 结缔组织病 代谢异常和退行性病变 局部疼痛,风湿性疾病的共同病理特点,炎症反应 免疫相关 血管病变,炎症反应,发热,疲乏,消瘦，关节肌肉痛等非特异征 白细胞、血小板升高、贫血 血沉快，C反应蛋白高、铁蛋白高、补体高等 局部组织病理 关节炎、肾炎 肺炎等，炎症细胞、炎症因子侵润,尿是肾脏病的一面镜子， 血沉是风湿病的一面镜子,风湿病和免疫,风湿科 免疫科 风湿免疫科 临床免疫科 临床免疫风湿科,自身免疫的临床线索,高球蛋白血症 球蛋白升高 免疫复合物病 循环免疫复合物 小血管炎 各种自身抗体,动脉炎,血 管 病 变,血管炎,大

3、血管: 充血缺血性改变 间歇性跛行,不对称血压,无脉,杂音 中等血管:皮肤丘疹,溃疡,网状青班,指端坏疽,神经炎,动脉瘤 小血管:红斑,风团,紫癜,水泡, 牙龈出血,肉芽肿,甲下出血,眼炎肾炎等脏器损害 小静脉:可触及的紫癜,荨麻疹, 毛细血管:淤点,淤斑,充血,何时考虑病人得了风湿病,骨内科 肌肉关节疼痛 炎症性疾病 炎症反应 系统性表现 单系统疾病无法解释 自身免疫病 自身抗体产生,风湿性疾病的治疗,炎症和免疫-永远不变的主题 生活的质量-治疗的最终目的,美国仙丹的由来,美国梅奥诊所 世界上最大的诊所 拥有五万工作人员 亨奇：患肝病而出现黄疸 的患者的类风湿关节炎症状常常会有所减轻； 妇女

4、怀孕后，类风湿关节炎也会减轻！ 肯道尔和赖希斯坦：分离、纯化并鉴定了一种新的激素：化合物E（Compound E），后改名为可的松 1950年开启了类风湿治疗的新时代,束状带：糖皮质激素/氢化可的松,球状带：盐皮质激素/醛固酮,网状带：性激素,肾上腺皮质的结构及分泌,正常人体内主要为皮质醇(cortisol 考的索), 又称氢化可的松 (hydrocortisone)， 健康成人每天分泌量为1525 mg，合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)调节,主要为醛固酮(aldosterone), 去氧皮质酮(deoxycort

5、one)和皮质酮 (corticosterone)，健康成人每天醛固酮分泌量为200 g， 在体内有很强的保钠排钾作用,肾上腺皮质激素分类,人工合成的肾上腺糖皮质激素 人工合成的类似天然的肾上腺糖皮质激素 氢化可的松（皮质醇、可的索） 人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素 醋酸可的松(cortisone acetate) 可的松(cortisone, 考的松,皮质素) 醋酸泼尼松(prednisone acetate,强的松) 泼尼松龙(prednisolone, 强的松龙, 氢化泼尼松) 甲基泼尼松龙(methylprednisolone,甲基强的松龙,甲强龙) 曲安西龙(triamcino

6、lone,去炎松) 曲安奈德(triamcinolone acetonide, 曲安缩松) 地塞米松(dexamethasone, 氟美松) 倍他米松(betamethasone) 帕拉米松(paramethasone) 氟西奈德(fluocinolone acetonide, 氟轻松, 肤轻松)等 与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、 倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍,肾上腺皮质激素分类,人工合成的肾上腺盐皮质激素 醋酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate) 醋酸去氧皮质酮(deoxycortone acetate) 氟氢可的松为氢

7、化可的松的氟化衍生物 常用剂量主要为盐皮质激素而无明显糖皮质激 素作用 抗炎作用为氢化可的松的15倍 水盐代谢作用为氢化可的松的100-125倍,肝脏,内源性糖皮质激素,可的松C11位羟化,结构改造 （1）A环双键结构（C1C2） 受体亲和力 （2）9位氟代基团（F） 抗炎活性 （3）16位羟基取代（OH） 盐皮质激素作用 （4）16位甲基取代（CH3） 分子脂溶性受体亲和力,人工合成GCs,肾上腺皮质激素的种类,0.75mg地塞米松=20mg氢化可的松=5mg强的松=5mg氢化泼尼松=4mg甲强龙,使用剂型 氟羟强的松龙混悬剂 甲基强的松龙醋酸酯混悬剂 4050%分布到全身,关节腔注射用激素

8、,肾上腺糖皮质激素的生理作用,生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命, 影响糖、蛋白质、 脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能 糖代谢-机体调节糖代谢的重要激素之一 升高血糖的机制： 抑制外周组织对葡萄糖的利用 增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物 促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量 减慢葡萄糖氧化分解过程 肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病, 缺乏则可发生低血糖反应,肾上腺糖皮质激素的生理作用,蛋白质代谢 促进蛋白质分解代谢 抑制蛋白质合成，导致负氮平衡 长期过量的肾上腺糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓， 影响儿童生长 脂肪代谢 促进脂肪分解-

9、直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解 增加血中游离脂肪酸含量 升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内 总脂肪量 超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖,肾上腺糖皮质激素的生理作用,水和电解质代谢 生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用 肾上腺糖皮质激素过多时与11-羟类固醇脱氢酶结合达饱和,故可与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失 肾上腺糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出,肾上腺糖皮质激素的药理作用,抗炎作用-药理剂量 抑制感染性和非感染性炎性反应 对抗物理、化

10、学、生理、免疫所致炎性反应 减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和 炎症细胞浸润 减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕 形成,肾上腺糖皮质激素的药理作用,免疫抑制作用 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，减弱对抗 原的反应 抑制细胞介导的免疫反应和迟发性过敏反应 减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞数目， 降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力 抑制白介素的合成与释放，降低T淋巴细胞向淋 巴母细胞转化，抑制原发免疫反应的扩展,肾上腺糖皮质激素的药理作用,抗休克作用 扩张血管，增强心肌收缩力 降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性， 改善微循环 稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐 受力 广泛应用

11、于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗,肾上腺糖皮质激素的药理作用,其他 刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加 改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨 髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多 大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及 嗜酸性粒细胞； 大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝 血时间 提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠； 可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥 使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提 高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡,AP=Actived Protein激活蛋白,胞浆中的激素受体（cGR）介导 GC-GR复合物

12、调节基因转录经典途径 GC-GR复合物介导的非基因作用 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应 大剂量糖皮质激素和低亲和力受体,糖皮质激素的作用机制,基因组效应 与胞浆受体结合30分钟后出现,在泼尼松30mg/日的范围内，基因组效应与泼尼松呈显著的“剂量依赖性” 泼尼松介于30mg100mg /日时，“剂量依赖性”越来越小 当100mg/日时，“剂量依赖性”接近于零,非基因组效应在糖皮质激素浓度较高时产生由生物膜介导，其效应在数秒或数分钟内出现,非基因组效应最显著的“剂量依赖性”出现在泼尼松30250mg/日， 大于250mg/日后“剂量依赖性”越来越小 当1000mg/日时，“剂量依赖性”接近于

13、零,总 效 应基因组效应与非基因组效应的总和,在泼尼松7.5mg/日时，基因组效应几乎等于总效应 在100mg/日的范围内，总效应与泼尼松剂量呈显著的“剂量依赖性” 当泼尼松250mg/日时即使再增加激素剂量，而总效应的增长非常有限。 当1000mg/日时，增加剂量不再增加疗效,经典基因组效应 （ GR介导 ）,非基因组效应,经典 （mGR介导）,非经典 （物理化学反应介导）,超大剂量GC,显 著 疗 效,基因组与非基因组效应比较 激素种类 基因组效力 非基因组效力 氢化可的松 1 1 泼尼松 4 4 甲泼尼龙 5 13.3 地塞米松 25 20 倍他米松 25 2.7 大剂量冲击主要为非基因

14、组效应,甲强龙则是复杂情况的最佳选择地塞米松可作为短期应用的替代羟化泼尼松也同样有自己的优势去炎松是除骨关节疾病外的选择,强的松永远是风湿医生的首选,糖皮质激素治疗是否有效是 风湿病诊断的重要标准之一,一位前辈医生的苦恼,原河南医科大学一附院某护士，我院多名职工家属，50余岁，类风湿关节炎合并肺间质纤维化10年，长期坚持小剂量激素治疗 我院知名教授随诊 某年（至少十年前），北京协和医院某更知名呼吸科教授会诊，大谈激素无效论，遂减量并停药 三月后呼吸衰竭死亡,究竟怎样治疗肺间质纤维化,原发 继发,免 疫 炎 症 纤维化,不用激素用什么,确定病人有效无效的不是几个临床实验 而是病人具体的病情和治疗

15、反应,稳定 活动,特发性肺间质纤维化治疗指南中华结核和呼吸杂志2002 年7 月第25 卷第7 期,推荐治疗方案为: 糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤 糖皮质激素用法: 泼尼松或其它等效剂量的糖皮质激素, 每天0. 5 mg/ kg (理想体重,以下同) 口服4周; 然后每天0. 25 mg/ kg ,口服8 周; 继之减量至每天0. 125 mg/ kg 或0. 25 mg/ kg 隔天1 次口服。,有效没效，用了才知道,疗程: (1) 一般治疗3 个月后观察疗效,如果患者耐受好,未出现并发症和副作用,可继续治疗至少6 个月以上。 (2) 已治疗6 个月以上者,若病情恶化,应停止治疗或改用、

16、合用其它药物;若病情稳定或改善,应维持原有治疗。一般多主张联合用药。 (3) 已治疗12 个月以上者若病情恶化,应停止治疗或改用、合用其它药物治疗;若病情稳定或改善,也应维持原有治疗。 (4) 治疗满18 个月以上的患者,继续治疗应个体化。,评价标准,疗效判定: 症状减轻,活动能力增强 X线胸片或HRCT异常影像减少 肺功能表现,2011版IPF的治疗指南,对于IPF，至今尚无肯定有效的药物治疗。 新指南对IPF 的治疗做出强弱推荐或不推荐建议( 下表) 。 对充分知情同意、有强烈药物治疗意愿的典型IPF患者, 建议最好从弱不推荐使用药物中选择 。 针对每一具体IPF 患者应积极地选择合适的支

17、持及姑息治疗, 通过氧疗、肺康复治疗等改善患者生活质量。 需要关注IPF急性加重、胃食管反流、睡眠呼吸障碍、肺动脉高压、冠心病等常见并发症的评价和处理。,大数据和云时代的临床医学,检测手段的进步，单个病人所提供的医学信息越来越庞大，不是每个医生都能看得懂新的影像学和分子生物学的检测结果 同类病人信息集合越来越大，如何挖掘其中有用和有指导意义的的信息越来越困难 虽然循证医学可以提供理想的证据，信息量的增加使得每个病人都各有不同，个体化和精准化医疗难于循证,大数据和云时代的风湿病学,需要更加精准的治疗 根据遗传学特点、分子生物学特点、临床特征、影像学特征等的分型呼之欲出,医生只需要留住有缘的病人,

18、口干眼干 有得治吗？,2003年中国干燥综合征治疗指南：减轻口干较为困难,停止吸烟、戒酒、慎用药物、讲卫生、刺激唾液分泌，眼干治疗方法雷同。系统性损害者可加用激素或免疫抑制剂 干燥综合征治疗三部曲 外部浸润替代 促进腺体分泌 最后应用激素和免疫抑制剂治疗系统症状,干燥综合征的实质自身免疫性的外分泌腺炎,+,+,干燥综合征起病隐匿， 诊断时大多已经出现不可逆性病变,时机错过了，干燥治不了，内脏病变也无法逆转了,理论上早期治疗应该有效风湿病是不是都存在窗口期？,2011年新版指南对于有球蛋白高、炎症指标高的病人，可以选择应用糖皮质激素，但必须严密观察疗效和副作用,治愈疾病的唯一办法是早期尽快缓解病

19、情，维持足够长的时间不复发,Window of Opportunity,用了以后怎么办,Once the diagnosis of CTD is established,the severity And activity of the disease should be assessed regularly,效 果,副作用,继续治疗 还是 改弦更张,Donato etc.Arthritis 68(2):252-9.,糖皮质激素不要轻易联合NSAIDs,糖皮质激素的单独使用所至的消化道不良事件相对危险度（RR）1.11.5，无明显统计学意义。 同时使用糖皮质激素联合NSAIDs是不使用这2种药物

20、的4倍。,1.Messer J; Reitman D; Sacks HS,et al. N Engl J Med 1983.7;309(1):21-4. 2.Piper JM; Ray WA; Daugherty JR,et al. Ann Intern Med 1991.1;114(9):735-40 3. Gabriel SE; Jaakkimainen L; Bombardier C. Ann Intern Med 1991.15;115(10):787-96.,用药要看指证，还要看禁忌症，方案应该个体化,需要冲击，但是合并严重感染怎么办？,不冲，改变方向,合并有活动的胃、肠道溃疡者 糖

21、皮质激素可诱发溃疡出血或穿孔 对已用着非甾体抗炎药者尤应注意 如必须使用，最好先期或同时给与粘膜保护剂和抗酸剂，同时密切观察腹部病征和大便颜色 合并有未被控制的感染灶者 糖皮质激素可削弱免疫力，易使感染扩散 必要时可在控制感染的基础上给药,禁忌征,严重的骨质疏松 自发性骨折或股骨头坏死者 糖皮质激素可减少骨基质 促进甲状旁腺激素的分泌使骨质脱钙 必要时可同时给与钙剂和或促进钙自胃肠道吸收的维生素D或1，25双羟骨化醇,谨慎应用,3个W，Why what when，如果不明白，只有一个选择“不用”,用药如用刑,没有明确指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察疗效，何时减药和停药，,必须有计划 防治和监测 血糖，血压，血脂，骨松，感染 饮食管理，生活习惯管理 补钙，维生素D， 活血抗凝，稳定血压、血糖、血脂zhi 防感染：阿奇霉素，罗红霉素，新诺明，异烟肼,用后的工作,最快减量方法,40mg/d 10mg/w. 20-40m/d 5mg/w. 20mg/d less than 5mg/w. Changing between the hormal physiologic range of GC. Withdraw symptoms are c