已改洁净区搪玻璃反应罐（咪喹莫特用）清洁验证方案

1、文件题目 洁净区搪玻璃反应罐洁净区搪玻璃反应罐 （咪喹莫特用）清洁验证方案（咪喹莫特用）清洁验证方案 执行日期 编 码VOP-起草日期 替 代 审核日期 颁发部门质量管理部质量管理部批准日期 洁净区搪玻璃反应罐 （咪喹莫特用）清洁验证方案 天方药业有限公司 发放编码： 目 录 一、目的.1 二、适用范围.1 三、职责.1 四、内容.1 1、概述 .1 2、 风险评估结果 .1 3、参考资料 .2 4、验证小组成员 .2 5、验证前资料检查 .3 6、验证原理 .4 7、清洁方法及清洁产品 .4 8、接受标准限度 .4 9、取样部位的确定 .5 10、取样方法及回收率测定 .5 11、检验方法

2、.6 12、清洁验证结果 .6 13、清洁有效期的验证 .8 14、偏差分析与整改 .8 15、结果分析及评价： .8 16、再验证： .8 17、相关文件: .8 18、相关记录: .8 19、文件发放范围： .8 20、附件： .8 洁净区搪玻璃反应罐 （咪喹莫特用）清洁验证方案 一、目的一、目的 建立洁净区搪玻璃反应罐（咪喹莫特用）清洁验证方案，确认用于咪喹莫 特产品结晶时，按搪玻璃反应罐()清洁标准操作规程清洗后，设备上的残留物 不超过规定的清洁限度要求,不会对将生产的产品造成交叉污染，证明搪玻璃反 应罐()清洁标准操作规程的有效性，保证药品质量。 二、适用范围二、适用范围 适用于搪玻

3、璃反应罐()清洁标准操作规程的验证。 三、职责三、职责 1、验证小组成员负责洁净区搪玻璃反应罐（咪喹莫特用）清洁验证方案的起 草与实施。 2、质量管理部负责验证方案的审核与验证过程的监督。 四、内容四、内容 1 1、概述、概述 合成车间洁净区搪玻璃反应罐()是咪喹莫特结晶使用设备，可将结晶液在一定 温度下，充分混合均匀，进行结晶及保温过程。其规格型号为 500L。本次验证对 搪玻璃反应罐()清洁标准操作规程的可行性进行确认，评价在整个设备内表面 （或与物料所接触部位）的潜在残留量和微生物污染情况，以保证药品的生产是在 符合 GMP 要求的情况下生产的。使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗

4、过 程所带来污染的风险，从而制造出安全、符合质量标准的原料药。 2 2、风险评估结果、风险评估结果 清洁验证实施前，对影响清洁验证效果的风险因素进行评估，评估结果如下： 低风险点:人员因素中人员培训不到位及身体健康状况不能满足卫生要求，设 备因素中设备材质及维护、清洁剂的清洗设计参数不合理，原辅料因素中清洁剂残 留量超标，环境因素中环境洁净度超标造成微生物污染、设备使用后清洁之前污染 情况过于严重导致无法使用。 中风险点:人员因素中人员清洁操作失误、人员取样位置不具有代表性，原辅 料因素中产品活性成分残留量超标、难于清洁的辅料残留量超标，环境因素中在清 洁后放置过程中设备被污染，方法因素中取样

5、方法中取样标准不具有代表性，残留 量检验标准错误，清洁规程制定不合理。 本次风险评估无高风险因素，在清洁验证中，针对影响验证效果的低风险点进 行确认，针对中风险点在清洁验证中应作为质量控制点及检查监控的重点，将在验 证方案及报告中重点检查记录。对所有已知的风险均应采取针对性的措施：硬件方 面，做好IQ、OQ、PQ，通过加强维护保养来杜绝风险的发生；软件方面，通过参照 相关指南来科学制订残留检验标准、取样部位、取样方法，系统制订相关SMP和 SOP、加强人员培训和检查监控，以降低清洁验证中的风险。 3 3、参考资料、参考资料 本设备的清洁验证方案参考了有关制药设备的验证指导原则，具体参考的指导

6、原则如下： （1）药品生产质量管理规范 （2010 版） （2）药品生产验证指南 （2003 年） （3）药品生产 GMP 指南原料药 （2011 年版） （4）APIC原料药厂清洁验证指南 （2014 年） 4 4、验证小组成员、验证小组成员 姓名个人职务职责 吕和平质量副总验证方案、验证报告的批准 巩玉荣质量管理部经理验证方案、报告的审核 吕兰亭制剂分厂副厂长验证方案、报告的审核 刘建国经理助理验证方案、报告的审核 张忠理车间主任 方案初审、验证过程中的组织协调、最终验证 结果评价 李彩华技术员 方案的起草，数据的收集、整理，验证结果的 评价 郭婷婷质监员负责数据的收集、整理，验证所需文件

7、的检查 祖正杰工段长负责验证过程的监督 徐鹤工段长负责验证过程中设备的确认 王莉化验员验证过程中清洁后的取样与化学残留检验 李梦欣 国军红统计员人员培训健康档案的检查 关腾维修工负责验证所需设备设施等情况的检查 周晨阳班长负责验证方案的实施 靳建军班长负责验证方案的实施 毛连杰操作工负责验证方案的实施 李二春操作工负责验证方案的实施 吴文骞 QC 负责微生物样品检验 5 5、验证前资料检查、验证前资料检查 设备清洁验证前，与验证有关的所有设备、仪器应运行正常，仪表、计量器具 等应校验合格。 5.1 验证所需文件 文件名称文件编码检查标准检查结果 搪玻璃反应罐（）清洁标准操作规程 SOP-FB-

8、 岛津 LC-15C 液相色谱仪操作规程 SOP-BC- 检品取样管理规程 SMP-BA- 微生物限度检查法标准操作规程 SOP-BB- 文件完整 齐全，且 为有效文 本。 检查人： 复核人： 日期： 结果评价： 评价人： 日期： 5.2 验证所需人员的健康状况和培训状况 验证人员的健康状况：根据公司员工健康管理规程，检查人员的体检情 况。确保个人卫生情况符合 GMP 对人员的卫生健康要求。 验证人员的培训状况：确认验证人员通过本验证方案及相关文件的培训，确 保验证顺利实施。 人员健康状况培训情况检查方法检查结果 书面检查 结果评价： 评价人： 日期： 6 6、验证原理、验证原理 按本设备的清

9、洁标准操作规程清洁后，对设备清洁情况外观检验、淋洗液样品 检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于可接受限度，则可证实清洁程序的有 效性及稳定性。 7 7、清洁方法及清洁产品、清洁方法及清洁产品 7.1 清洁方法：清洁验证前按照搪玻璃反应罐（）清洁标准操作规程对设备 进行清洁。 7.2 清洁产品：咪喹莫特 8 8、接受标准限度、接受标准限度 8.1 目测检查：内壁干净目视无残留物，外壁光洁见本色。 8.2 淋洗液取样检测化学残留的可接受限度 8.2.1 最大允许残留 根据药品 GMP 指南原料药，化学残留物可接受限度：由于原料药，特别 是原料药中间产品，往往没有或无法获得日治疗剂量的数据，因此

10、，一般情况下， 也基于对其毒性数据的评估，直接采用十万分之一（10ppm）或千分之一的固定值， 作为其清洁的可接受标准。本次清洁验证的化学残留标准采用十万分之一（即 （10ppm）的标准。 设下批产品的生产批量 B（kg），因残留物浓度最高为 1010-6，即 10mg/kg, 则允许残留：L=B1010-6，验证时取最差条件，即取下批产品的最小批量 B小 （kg），则最大允许残留： L=B小1010-6=10B小（mg）=109.9=99 mg 8.2.2 淋洗液化学残留限度（R） 淋洗水化学残留限度（R）= 淋洗水取样量（ml） ）最后一次淋洗水量（ 设备中总残留限度 ml )mg( =

11、10-3100ml=0.033mg ）（L300 )mg(99 8.3 微生物限度 对淋洗液样品：微生物限度标准 90CFU/ml 9 9、取样部位的确定、取样部位的确定 本设备为密闭容器，选择淋洗液取样法。在洗涤路线相通下游的排液口收集最 后一步洗涤即将结束的淋洗液作为检测样品，设备清洁后取样部位示意图如下： 1010、取样方法及回收率测定、取样方法及回收率测定 10.1 取样方法（3 次试验，按换品种时彻底清洁方法清洁后淋洗水取样）。 10.1.1 按规定的清洁程序清洁设备后将最后一次 300L 淋洗液作为测试样品，收 集最后一次淋洗液，取其中 100ml 淋洗液装入已灭菌的 250ml

12、锥形瓶密闭，送化验 室检验，检测淋洗液中微生物残留。取 100ml 淋洗液装入已灭菌的 250ml 锥形瓶密 闭，送化验室检验，检测淋洗液中化学残留。 10.2 淋洗液法回收率测定（3 次重复试验）: 制备 10cm10cm 玻璃板一块（材质与搪玻璃反应罐（）设备材质相同）， 板上最大允许化学残留量= L/设备内表面积 100cm2=99mg/37727cm2100cm2=0.262mg。精密称取 2.62mg 咪喹莫特产品，溶解 于 10ml 的 1%盐酸水溶液中，混合均匀后取其中的 1ml 用 1%盐酸水溶液稀释至 10ml。使用喷壶将其均匀喷在玻璃板上，再用 10ml 的 1%盐酸水溶液

13、清洗喷壶后喷 于板上，在常温下（与结晶保温温度相同）自然晾干备用。 取上述制好的玻璃板，置于一个洁净烧杯上方，用 100ml 精密量取的纯化水 取样位置：淋洗水排液 口 从上向下冲洗含有药粉的一面, 保持玻璃板的上下方向不变，同法再用淋洗液反复 3 次，然后使玻璃板的上下方向颠倒一下，同法再用淋洗液反复 3 次后，将收集的 淋洗液保存备检。 对照液的配制： 取咪喹莫特对照品 2.62mg 精密称量，置 100ml 量瓶中，先用适量 0.02mol/L 磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液将对照品溶解，再加 0.02mol/L 磷酸溶液-乙腈 （70:30）稀释至刻度，摇匀。精密量取 10ml 溶液

14、置 100ml 的容量瓶中，用 0.02mol/L 磷酸溶液-乙腈（70:30）稀释至刻度,摇匀，滤过，作为对照溶液。 用液相色谱法测淋洗液与对照液，记录峰面积。 回收率标准：回收率50%，回收率的 RSD20%。 淋洗液回收率计算：淋洗液峰面积/对照液峰面积100% 样品编号淋洗液峰面积对照液峰面积回收率 FRSD20% 1 2 3 平均回收率 F 检测人： 复核人： 日期： 结果评价： 评价人： 评价日期： 1111、检验方法、检验方法 11.1 目测检查：内壁干净目视无残留物，外壁光洁见本色。 11.2 化学残留检验 化学残留的检测采用高效液相色谱法，检验方法的验证见咪喹莫特（有关物 质

15、测定）检验方法确认方案（编码：VOP-）。 11.3 微生物残留检验：微生物限度检查法。 1212、清洁验证结果、清洁验证结果 12.1 目视检查结果 批号要求结果 内壁干净目视无残留物，外壁 光洁见本色。 检查人： 复核人： 日期： 12.2 化学残留检查结果 对照溶液：精称咪喹莫特标准品（3.3mg回收率 F）置于 100ml 容量瓶中，精 密称定,用适量 0.02mol/L 磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液溶解，再用 0.02mol/L 磷 酸溶液-乙腈（70:30）溶液稀释至刻度，摇匀。精密量取 1ml 溶液置 100ml 容量瓶 中，用 0.02mol/L 磷酸溶液-乙腈（70:30

16、）溶液稀释至刻度，摇匀，过滤，作为对 照品溶液。 批号对照品称量（mg）稀释量（ml） 检查人： 复核人： 日期： 供试溶液：取淋洗液 100ml。 结果判断：分别将对照溶液和供试溶液使用液相色谱法进行检测，记录色 谱图。供试溶液的色谱图中主峰面积小于对照溶液色谱图中主峰面积，即认为清洁 后化学残留低于化学残留限度标准，清洁合格。 化学残留检查结果 设备编号： 批号取样日期样品编号标准 供试液 峰面积 对照液 峰面积 结果 样 1 样 2 样 3 供试溶液的谱图 中主峰面积小于 对照溶液谱图中 主峰面积 检查人： 复核人： 日期： 12.3 微生物检查结果 设备编号： 批号取样日期样品编号标准

17、结果 样 1 样 2 样 3 90CFU/ml 检查人： 复核人： 日期： 结果评价： 评价人： 评价日期： 1313、清洁清洁有效期的验证有效期的验证 选取搪玻璃反应罐（咪喹莫特结晶用），在进行彻底清洁干燥，符合清洁标准 后，在生产中不使用情况下密闭保存。清洁结束 24 小时后取样进行微生物限度检 查。 设备表面微生物限度检查结果汇总： 设备编号： 取样周期批号样品编号标准结果 样 1 样 224 小时 样 3 90CFU/ml 检查人： 复核人： 日期： 结果评价： 评价人： 评价日期： 14、偏差分析与整改 15、结果分析及评价：对清洁验证结果作出分析评价。 16、再验证：根据本次验证结

18、果及 GMP 要求确定再验证周期。 17、相关文件:岛津 LC-15C 液相色谱仪操作规程、微生物限度检查法标准 操作规程。 18、相关记录:洁净区搪玻璃反应罐（咪喹莫特用）清洁验证记录 19、文件发放范围：质量管理部（存档）、合成车间。 20、附件：洁净区搪玻璃反应罐（咪喹莫特用）清洁验证记录 附件： 洁净区搪玻璃反应罐洁净区搪玻璃反应罐 （咪喹莫特用）设备清洁验证记录（咪喹莫特用）设备清洁验证记录 NO：J 1、验证依据、验证依据 执行洁净区搪玻璃反应罐（咪喹莫特用）设备清洁验证方案VOP-。 2、验证小组成员、验证小组成员 姓名个人职务职责 吕和平质量副总验证方案、验证报告的批准 巩玉荣

19、质量管理部经理验证方案、报告的审核 吕兰亭制剂分厂副厂长验证方案、报告的审核 刘建国经理助理验证方案、报告的审核 张忠理车间主任 方案初审、验证过程中的组织协调、最终验证 结果评价 李彩华技术员 方案的起草，数据的收集、整理，验证结果的 评价 郭婷婷质监员负责数据的收集、整理，验证所需文件的检查 祖正杰工段长负责验证过程的监督 徐鹤工段长负责验证过程中设备的确认 王莉 李梦欣 化验员验证过程中清洁后的取样与化学残留检验 国军红统计员人员培训健康档案的检查 关腾维修工负责验证所需设备设施等情况的检查 周晨阳班长负责验证方案的实施 靳建军班长负责验证方案的实施 毛连杰操作工负责验证方案的实施 李二

20、春操作工负责验证方案的实施 吴文骞 QC 负责微生物样品检验 3、验证前资料检查、验证前资料检查 3.1 验证所需文件 文件名称文件编码检查标准检查结果 搪玻璃反应罐（） 清洁标准操作规程 SOP-FB- 岛津 LC-15C 液相色谱仪操作规程 SOP-BC- 检品取样管理规程 SMP-BA- 微生物限度检查法标准操作规程 SOP-BB- 文件完整 齐全，且 为有效文 本。 检查人： 复核人： 日期： 结果评价： 评价人： 评价日期： 3.2 验证所需人员的健康状况和培训状况 验证人员的健康状况：根据公司员工健康管理规程，检查人员的体检情况。 确保个人卫生情况符合 GMP 对人员的卫生健康要求

21、。 验证人员的培训状况：确认验证人员通过本验证方案及相关文件的培训，确保 验证顺利实施。 人员健康状况培训情况检查方法检查结果 按照公司年度 健康体检计划 进行了健康检 查，并确认验 按照年度培训计划 进行了 SOP、GMP 和异 常情况应急处理等 书面检查 证过程中接触 物料人员的健 康状况；产品 验证前确认接 触物料人员有 无外伤和感冒 症状 相关方面的培训， 且培训成绩合格， 并对验证方案及相 关文件进行了培训 检查人： 复核人： 检查日期： 结果评价： 评价人： 评价日期： 4、接受标准限度、接受标准限度 4.1 目测检查：内壁干净目视无残留物，外壁光洁见本色。 4.2 淋洗液取样检测

22、化学残留的可接受限度 4.2.1 最大允许残留 根据药品 GMP 指南原料药，化学残留物可接受限度：由于原料药，特别是原 料药中间产品，往往没有或无法获得日治疗剂量的数据，因此，一般情况下，也基 于对其毒性数据的评估，直接采用十万分之一（10ppm）或千分之一的固定值，作 为其清洁的可接受标准。本次清洁验证的化学残留标准采用十万分之一（即 （10ppm）的标准。 设下批产品的生产批量 B（kg），因残留物浓度最高为 1010-6，即 10mg/kg, 则 允许残留：L=B1010-6，验证时取最差条件，即取下批产品的最小批量 B小 （kg），则最大允许残留： L=B小1010-6=10B（mg

23、）=109.9=99 mg 4.2.2 淋洗液化学残留限度（R） 淋洗水化学残留限度（R）= 淋洗水取样量（ml） ）最后一次淋洗水量（ 设备中总残留限度 ml )mg( = 10-3100ml=0.033mg ）（L300 )mg(99 4.3 微生物限度：对淋洗液样品：微生物标准限度 90CFU/ml 5、取样部位的确定、取样部位的确定 本设备为密闭容器，选择淋洗液取样法。在洗涤路线相通下游的排液口收集最后一 步洗涤即将结束的淋洗液作为检测样品，设备清洁后取样部位示意图如下： 6、取样方法及回收率测定、取样方法及回收率测定 6.1 取样方法（3 次试验，按换品种时彻底清洁方法清洁后淋洗水取

24、样）。 6.1.1 微生物及化学残留取样方法 按规定的清洁程序清洁设备 后将最后一次 300L 淋洗液作为测试样品，收集最 后一次淋洗液，取其中 100ml 淋洗液装入已灭菌的 250ml 锥形瓶密闭，送化验室检 验，检测淋洗液中微生物残留。取 100ml 淋洗液装入已灭菌的 250ml 锥形瓶密闭， 送化验室检验，检测淋洗液中化学残留。 6.2 淋洗液法回收率测定（3 次重复试验）: 制备 10cm10cm 玻璃板一块（材质与搪玻璃反应罐（）设备材质相同）， 板上最大允许化学残留量= L/设备内表面积 100cm2=99mg/37727cm2100cm2=0.262mg。精密称取 2.62m

25、g 咪喹莫特产品，溶解 于 10ml 的 1%盐酸水溶液中，混合均匀后取其中的 1ml 用 1%盐酸水溶液稀释至 10ml。使用喷壶将其均匀喷在玻璃板上，再用 10ml 的 1%盐酸水溶液清洗喷壶后喷 取样位置：林洗液排液口 于板上，在常温下（与结晶保温温度相同）自然晾干备用。 取上述制好的玻璃板，置于一个洁净烧杯上方，用 100ml 精密量取的纯化水 从上向下冲洗含有药粉的一面, 保持玻璃板的上下方向不变，同法再用淋洗液反复 3 次，然后使玻璃板的上下方向颠倒一下，同法再用淋洗液反复 3 次后，将收集的 淋洗液保存备检。 对照液的配制： 取咪喹莫特对照品 2.62mg 精密称量，置 100m

26、l 量瓶中，先用适量 0.02mol/L 磷酸 溶液-乙腈（70:30）溶液将对照品溶解，再加 0.02mol/L 磷酸溶液-乙腈（70:30） 稀释至刻度，摇匀。精密量取 10ml 溶液置 100ml 的容量瓶中，用 0.02mol/L 磷酸 溶液-乙腈（70:30）稀释至刻度,摇匀，滤过，作为对照溶液。 用液相色谱法测淋洗液与对照液，记录峰面积。 回收率标准：回收率50%，回收率的 RSD20%。 淋洗液回收率计算：淋洗液峰面积/对照液峰面积100% 样品编号淋洗液峰面积对照液峰面积回收率 FRSD20% 1 2 3 平均回收率 F 检测人： 复核人： 日期： 结果评价： 评价人： 评价日期： 7、检验方法、检验方法 7.1 目测检查：内壁干净目视无残留物，外壁光洁见本色。 7.2 化学残留检验 化学残留的检测采用高效液相色谱法，检验方法的验证见咪喹莫特（有关物