胶囊剂的辅料选择及处方优化.ppt

1、胶囊剂的辅料选择及处方优化,涂家生，Ph. D. 中国药科大学药剂学教授,悠久的使用历史：1730年由维也纳药剂师de Pauli 发明，用于治疗痛风药掩盖异味。1834年药剂师 Dublanc及其学生 Moths申请第一个专利。1837年 Moths 改善了胶囊的性能。1846年法国人 Lehuby 提出胶囊作为药物的外衣，设计了两部分组成的胶囊，采用蘸胶法制备胶囊壳。 1931年Parke, Davis b1=5;b2=3.3;b3=0.8;b4=1.3;b5=-4.1;b6=-0.2;b7=-6 方差分析表明：b1,b7有统计学意义，其余没有意义。 可以采用中心对照法检验。如在中心点重复

2、4次实验，其Y分别测定为64.3,67.9,66,63.8%。计算得平均值为65.5，标准差为1.86%，每个系数的标准差估算为1.86/80.5=0.66%。根据中心对照点的自由度为3，查t-检验临界值表得95%置信限为3.18,故各参数的临界值为0.66*3.18=2.09，因此，b1,b2,b5,b7有显著意义。 本实验设计的目的在于发现影响得率的显著性因素，而不是为了发现产率的变化趋势。如果实验结果表明因素自低向高水平变化对结果的影响呈线性，则可以用线性方程推导结果。 本实验的中心对照点的均值为65.5与b0=62相比有显著差异，说明线性关系不显著，有弯曲。,例 溶出度方法的论证,溶出

3、度测定方法的耐用性是衡量方法的一个重要方面。 某药物的拟采用0.01N盐酸、0.05%Tween 80、桨法、转速50rpm、37oC、脱气的溶剂进行试验。 因此，拟进行8因素考察，确定影响溶出度耐用性的因素。,因素和水平表,实验设计表,后三列作为误差列，用于方差分析,实验结果分析,计算得b0=17.9 min;b1=-0.4; b2=1.6; b3=-1.6; b4=1.8; b5=-0.6; b6=-0.2;b7=-0.8; b8=-0.6 本实验有三列误差列，无须中心对照点，可以计算其估算标准差=s/120.5, s2=(ss9+ss10+ss11)/3=(0.12+0.22+0.42)

4、/3=0.07, s=0.26 查t-检验表，自由度为3，95%置信限为3.182, 故临界值=0.26*3.182=0.827 故X2、X3、X4有意义。,（三）效应面设计法,1）优化的需要；2）进行模型方程模拟的需要；3）为放大工艺、处方时设计各参数作准备；4）可以描绘效应面。 处于第二阶段,常用响应面设计方法,如何通过一定的实验设计使获得的试验结果可以有效地使响应面数学模型近似真实的设计方法。 序贯法：爬山或落底法，分为数步走，先找出最优区域，然后进一步找出该区域的响应面曲线，直至优化。 分别按数学模型是线性或二次多项式而分,常用响应面设计方法,必须是可以旋转的：可以保证各方向的精度 拟

5、合一阶模型的设计 析因设计 单纯形设计 拟合二阶模型的设计 中心复合设计 Box-Behnken设计,RSM设计的策略,数学模型的推论：线性模型比二次模型简单，需要的试验次数少，所以一般可以先假设为线性，如果出现弯曲再用二次多项式RSM设计。 实验范围：RSM设计的边界可以是球形、正方体或混合（圆柱体）的；RSM水平数：可以根据实际情况选择。,（四）优化技术,优化过程 单效应（指标）优化 多效应（指标）优化 优化方法的选择：效应面图形、最速上升或下降法、单纯形优化,效应面的图形,通常为二次多项式模型（conic functions） 2因素模型可以是椭圆形或双曲线型 所有方程均可以转化为：,多

6、指标效应面分析,对于效应面，可以直接通过图形分析获得优化。 这种方法直观、易行。 但如果因素多则不易进行。,1、 2因素2反向指标的效应面,通过俯视图(contour)交汇区获得。,线性模型：最速上升法或下降法,沿着相应值有最大增量或减量的方向逐步移动的方法。 例如，序贯法第一步得到的为一阶函数，其等高线为一系列平行线。 最速上升法是从设计中心沿着平行线的法线的途径。直至不增加。 以此为中心，重新设计一系列试验，重新找出响应面，继而按最速上升法找出新的中心点。.,最速上升（或下降）法步骤,确定优化区域：x1（x1i，x1j）,. xn（xni，xnj） 将自变量范围规范在（-1，1）之间 根据

7、试验（如析因设计）结果确定线性模型 假定x1=x2=.=xn=0为原点或基点 选取一个过程变量的步长xj，通常以回归系数绝对值最大者 计算其它自变量的步长： 将规范变量转化为自然变量，进行实验,某药物毫微球包封率的优化,已知在155F下蒸发35分钟，得到的包封率是40%。 设首次优化区间为（150，160F）、（30，40分） 自变量规范化： 采用22析因设计（加5个中心对照点） 通过中心对照点检验弯曲性，拟合一阶方程，对模型进行统计检验,表1 首次析因设计试验结果,表2 回归分析模型的方差分析,最速上升路线的确定,以时间为基本步长X1=1 则X2=(0.325/0.775) X1 =0.42

8、,最速上升实验结果,可以看到最优点在85，175附近 因此在80，90和170，180范围内再做一次22析因设计加5个中心点,第二次析因设计结果,第二次方差分析,单纯形优化,双因素基本单纯形法 如果我们有一个试验设计，只选有两个影响因素，即因素数为2。分别取值a1和a2作为试验的初点。记为A(a1,a2)。对其余两个点分别设为B和C，再设三角形的边长为a(步长)。那么B、C点就可以计算出来,图解,a2+p,a2+q,a2,a1+p,a1+q,a1,因素2,因素1,A,B,C,D,E,o,假设AB、 AC、BC间距均为，等边三角形可以算出B点为： B=(a1+p, a2+q) 根据对称性可知： C=(a1+q, a2+p) 可以根据等边三角形性质解得：,由A、B、C三点构成得单纯形称为初始单纯形 首先在A、B、C三点下分别试验，得出三个响应值，比较其大小，找出最坏响应值的点称为坏点 此处设A为坏点，去掉A点并取A的对称点D点作为新试验点，比较B、C、D三点响应值的好坏 此处设C为坏点，去点C点，取其反点E，此时C、D、E三点又构成新的单纯形 重复以上结果，最终达到优化试验的目的,新试验点的计算方法,以初始单纯形A、B、C为例，设A为坏点，A应该去掉，求其反射点D，此时 A(a1,a2)、B=(a1+