《细胞膜相关疾病》PPT课件.pptx

1、第4章 细胞膜与相关疾病,细胞膜的主要功能,维持细胞内微环境的相对稳定，并与外界环境不断地进行物质、信息和能量的交换,4.1 物质运输功能异常与相关性疾病,4.1.1细胞膜的物质转运功能,1、跨膜运输,是指物质直接通过膜的运输，包括被动运输和主动运输两种方式，一般是小分子和离子的转运方式,1）被动运输（passive transport）,物质从高浓度向低浓度的方向通过细胞膜，不 消耗能量的运输方式., 简单扩散（simple diffusion）,分子量小且不带电荷的脂溶性物质顺浓度 梯度直接通过脂质膜的方式，也叫自由扩散 。,运输物质：如O2、CO2、H2O、乙醇、Vitamin A、B、

2、E等,不同物质透过人工脂双层的能力,影响因素,特点, 促进扩散（facilitated diffusion）,物质顺浓度梯度，不需消耗能量，但需膜上 的蛋白协助才能完成运输过程的方式。,促进扩散的特点,载体蛋白（四聚体蛋白）,又称做载体（carrier）、通透酶（permease）和转运器（transporter），能够与特定溶质结 合，通过自身构象的变化，将与它结合的溶质转移到膜的另一侧。,特点：类似酶与底物的结合,通道蛋白,横跨质膜的亲水性通道，允许适当大小的离子顺浓度梯度通过，又称离子通道。,Ion-channel linked receptors in neurotransmissio

3、n,神经肌肉接点由Ach门控通道开放而出现终板电位时，可使肌细胞膜中的电位门Na+通道和K+通道相继激活，出现动作电位；引起肌质网 Ca2+通道打开，Ca2+进入细胞质，引发肌肉收缩。,Ach使肌细胞收缩示意图,2)主动运输,物质运输需细胞膜上的特异性载体蛋白参 与，需消耗代谢能，由低浓度通过膜向高 浓度逆浓度梯度的物质运输方式。,主动运输的特点,离子泵,主动运输离子的载体。常见的有：Na+ K+泵，Ca2+泵，H+泵等。,Na+ K+泵（Na+K+ATP酶）,工作原理： 去磷酸化构型（E1）亲Na+ 两种构型 磷酸化构型（E2）亲K+ E1+Na+ATPNa+.E2P+ADP （需Na+磷酸

4、化） E2P+K+K.E2P H2O K+P+E1 （需K+去磷酸化） 3Na+（内）+2K+（外）+ATP+H2O E 3Na+（外）+2K+（内）+ATP+P （说明：一个ATP放出的能量可以将3Na+运出胞外,将2个K+运进 胞内）,P-type）,去磷酸化构型（E1）亲Na+,磷酸化构型（E2）亲K+,Na+-K+泵的作用（生理意义）,伴随运输（co-transport）,物质跨膜运动所需要的能量来自膜两侧离子的电化学浓度梯度，而维持这种电化学势的是钠钾泵或质子泵，是一类靠间接提供能量完成的主动运输方式。,动物细胞,植物细胞和细菌,糖-钠偶连载体,Na+-K+泵,膜泡运输,蛋白质等大分

5、子和颗粒性物质不直接通过跨膜运输，而必须通过膜的一系列膜泡融合来完成的运输方式。,入胞作用（endocytosis）,非特异性入胞作用,吞饮与吞噬作用的区别,吞饮作用（pinocytosis）：细胞对液体或微小颗粒的入胞作用,吞噬作用（phagocytosis ）：细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细 胞碎片等，只限于少数特化细胞。,特异性入胞作用（受体介导的入胞作用）,内吞,有被小泡,无被小泡,酸浴,与初级溶酶体结合,受体循环,出胞作用 （exocytosis）,包含大分子物质的小囊泡从细胞内部移至细胞表面，与质膜融合，将物质排出细胞之外,通道蛋白,载体蛋白,孔蛋白,起分子筛的作用，允许H

6、2O、离子等通过,配体门通道,已酰胆碱受体,细胞膜表面受体与细胞外的特定物质配体（ligand)结合，引起门通道蛋白发生构象变化，结果使门打开，又称离子通道型受体。,已酰胆碱受体,电位门通道,是对细胞内或细胞外特异离子浓度发生变化时，或对其他刺激引起膜电位变化时，致使其构象变化，门打开。,Voltage gated K+ channel,。,K+电位门有四个亚单位，每个亚基有6个跨膜螺旋(S1-S6) ，N和C端均位于胞质面。连接S5-S6段的发夹样折叠 (P区或H5区)，构成通道的内衬，大小可允许K+通过,目前认为S4段是电压感受器。,4.1.2 相关性疾病,1、重症肌无力,2、家族性高胆固

7、醇血症,重症肌无力见于任何年龄，约60%在30岁以前发病，女性多见。发病者常伴有胸腺瘤。除少数起病急骤并迅速恶化外，多数起病隐袭，主要症状为骨骼肌稍经活动后即感疲乏，短时休息后又见好转。,史蒂芬威廉霍金（Stephen William Hawking）,重症肌无力的病因,重症肌无力是一种典型的受体异常病。患者的体内产生了乙酰胆碱受体的抗体，它占据了受体位置，使乙酰胆碱不能与其受体结合，而引发生物效应，因而出现重症肌无力病症。,重症肌无力的治疗,1、西医治疗肌无力主要是应用抗胆碱酯酶药 物及免疫抑制剂,2、类似于中医的“痿证”。多与肝、脾、肾虚 损有密切关系。脾肾阳虚患者，除有典型症 状外，兼见

8、形体羸瘦，腰膝酸痛，畏寒肢冷， 舌淡苔白，脉沉无力。应温补脾肾 。,家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH),家族性高胆固醇血症是一种遗传性动脉硬化性疾病。病因是由于肝脏表面特异性的低密度脂蛋白受体（LDLR）数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇的水平升高。,人体内的低密度脂蛋白胆固醇不能及时代谢，沉积在血管壁上，逐渐形成动脉硬化。,沉积又表现在皮肤上，形成黄色瘤，部分患者关节处开始变形、增大。这使心脏、肝脏等各个器官不得不承受较大负荷，因此，引起的动脉硬化可引发心绞痛、冠心病、脑梗塞等疾病

9、。,治疗,1、饮食治疗：食物中的胆固醇和脂肪酸可下调肝细胞膜上LDL受 体的活性，所以，对于FH患者应限制这两类饮食成分的摄入。,2、降脂药物： -羟基-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑 制剂是治疗FH患者的首选药物，与其他降脂药物如胆酸螯合 剂合用，则可使70%的杂合子型FH患者的LDL-C水平降至正常。,3、中药： 国内报道应用问荷降脂片(由中药问荆、荷叶、川芎、花 椒等组成)治疗,4.2 信号转导异常与相关性疾病,4.2.1 膜表面受体介导的信号转导,G蛋白耦联型受体,G蛋白,相关信号通路,cAMP信号通路,细胞外信号与相应受体结合，调节腺苷酸环化酶活性，通过第二信使cAMP水

10、平的变化，将细胞外信号转变为细胞内信号。,1、cAMP信号通路的组成,激活型受体（Rs）,抑制型受体（Ri）,活化型调节蛋白（Gs）,抑制型调节蛋白（Gi）,腺苷酸环化酶（ Adenylyl cyclase ，AC）,是相对分子量为150KD的糖蛋白，跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP,蛋白激酶A（ Protein Kinase A ，PKA）,由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性,环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase, PDE）,降解cAM

11、P生成5-AMP，起终止信号的作用,Gs调节模型,Gi调节模型,2、cAMP信号通路的调节,Gs调节模型,cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（CRE binding protein ）protein and initiate gene transcription. CRE is cAMP response element in DNA.,Glycogen breakdown in skeletal muscle,激素G蛋白耦联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP依赖cAMP的蛋白激酶A基因调控蛋白基因转录,该信号途径涉及的

12、反应链可表示为：,Gi调节模型,通过亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性,通过亚基复合物与游离Gs的亚基结合，阻断Gs的亚基对腺苷酸环化酶的活化,G蛋白耦联型受体,7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使。,G蛋白:三聚体GTP结合调节蛋白(trimetric GTP-binding regulatory protein),由三个亚基组成， 和亚基属于脂锚定蛋白。 作用：分子开关。亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的GTP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被GAP增强

13、。,磷脂酰肌醇信号通路,胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号,DAG结合于质膜上，可活化转移到质膜上的蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）,IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白（calmodulin，CaM）,可激活钙调蛋白依赖性激酶（CaM-Kinase）,信号转导异常相关性疾病,1、巨人症和肢端肥大症,2、肾性尿崩症,巨人症和肢端肥大症,症状

14、： 生长发育过度，身高多在2m左右，生长过速可持续到20岁以上。,病因,脑垂腺，可以分泌生长激素，生长激素的功能是促进身体组织之发育与成长，它可促进体内细胞的数目增加及变大，使身体各部分组织器官变大，是每一个人成长的重要因素。在成长过程中，当腺体出现肿瘤时，会使生长素分泌过量，形成巨人症。,分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有3040%是由于编码Gs的基因突变所致，其特征是Gs的精氨酸（201）被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺（227）被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。,与人一样患巨人症的猪,在正常情况

15、下，精氨酸加压素（简称）与肾远曲小管和集合管的上皮细胞表面的特异受体结合，激活细胞膜上的腺苷环化酶，催化转变为c，从而增加了膜的通透性，使管腔内的水分回吸收增加。 本症可能由于远曲小管和集合管的特异受体有缺陷，不能与结合，或由于细胞膜中的腺苷环化酶缺陷，因而影响了对的反应,c的生成减少。,【发病机制】,4.3 细胞膜的化学组成与癌变,4.3、细胞膜的化学组成,4.3.1、细胞膜类脂,1、组成,2、类脂的作用,1)磷脂（phospholipids）, 种类, 结构,卵磷脂,模式图,2）胆固醇（cholesterol）,中性脂、双性分子,分布:,提高脂双层的力学稳定性，调节脂双层流动性，降低水溶性

16、物质的通透性。,3）糖脂（glycolipid）,糖脂,鞘磷脂,葡萄糖脑苷脂,结构,糖脂的种类和结构 1. 半乳糖脑苷脂 2. GM1神经节苷脂 3. 唾液酸,种类,功能,作为膜表面的受体,脑磷脂 （磷脂酰已醇胺）,磷脂酰丝氨酸,卵磷脂 （磷脂酰胆碱）,磷脂酰肌醇,鞘磷脂（神经醇磷脂，SM）,4.3.2、细胞膜蛋白,外周蛋白,内嵌蛋白,4.3.3、细胞膜糖类与细胞被,糖基,2、细胞被（cell coat）,糖脂和糖蛋白的糖基游离于细胞膜的 外表，形成的一层覆盖性糖被。,3、功能,人的ABO血型抗原,化学性质： 糖脂、糖蛋白,A抗原（A型血） 乙酰半乳糖胺-乙酰葡萄糖胺 乙酰半乳糖胺-丝氨酸-蛋

17、白质 乙酰半乳糖胺-乙酰葡萄糖胺,B抗原（B型血） 半乳糖-乙酰葡萄糖胺 乙酰半乳糖胺-丝氨酸-蛋白质 半乳糖-乙酰葡萄糖胺,AB抗原（AB型血） 乙酰半乳糖胺-乙酰葡萄糖胺 乙酰半乳糖胺-丝氨酸-蛋白质 半乳糖-乙酰葡萄糖胺,H抗原（O型血） 岩藻糖-半乳糖-乙酰葡萄糖胺 乙酰半乳糖胺-丝氨酸-蛋白质 岩藻糖-半乳糖-乙酰葡萄糖胺,血型测定,糖类,4.3.2 细胞膜与癌变,癌细胞是由体内正常细胞发生癌变而形成的。从理论上来说，正常细胞和癌细胞之间无论在结构和功能方面总会有差别。近年来，随着对膜研究的深入，已经发现了癌细胞许多表型变化及其相随的恶性行为均与细胞表面的结构、理化性质和功能的改变有

18、密切的关系，因此有人将癌症称为膜的分子病。,癌细胞膜组分的改变 接触抑制丧失 肿瘤细胞黏着和连接异常 肿瘤细胞膜的流动性,癌细胞膜表面主要变化,103,1、肿瘤细胞膜组分的改变,糖脂的改变 膜蛋白的改变 肿瘤细胞表面酶的改变 肿瘤细胞膜抗原性的改变 肿瘤细胞膜受体的改变,104,糖脂的改变,细胞膜上糖脂含量虽少，但有着重要的生理功能。细胞膜受体功能的调节，细胞间的黏着和识别，细胞的生长和分化等都与糖脂有关。另外细胞癌变过程中常伴有鞘糖脂的变化，特别是唾液酸的神经节苷脂的变化，神经节苷脂是一种最复杂的糖脂，人们发现肝癌，胃癌，肺癌，胰腺癌和淋巴瘤细胞都有鞘糖脂组分的改变和新鞘糖脂出现，这种改变可

19、出现在癌变前期。糖脂的改变主要是糖链缩短，结果使膜上复杂糖脂减少，简单糖脂增多。膜糖脂改变的主要原因是半乳糖基转移酶活性下降，而糖苷水解酶活性增强，引起糖链缩短，从而改变了糖脂的性质。,105,膜蛋白的改变,细胞膜蛋白有多方面的功能，有的是具有催化作用的酶，有些是运输物质进出细胞的载体，有些是接受信号的受体，有些则与细胞的运动，支持和保护有关。而某些正常细胞表面所具有的蛋白质，在癌细胞膜中消失，有些蛋白质却又增加。如纤连蛋白是由细胞合成分泌到细胞表面，在细胞与细胞处基质黏着中起中介作用。正常细胞处于接触压制时，这种蛋白明显增加，表明它还与终止细胞增殖有关。,106,癌细胞表面酶的改变,肿瘤细胞

20、表面的糖苷水解酶和蛋白水解酶活性增强，使细胞膜对糖和蛋白质的传递能力增强，为细胞增殖提供物质基础。此外，肿瘤细胞的纤溶蛋白酶原的活性物增多，也使血清中无活性的纤溶蛋白酶原转化为纤溶蛋白酶，导致有关的纤维溶解，这也和肿瘤细胞的黏着性降低，浸润生长和转移等恶性行为有关。,107,癌细胞膜抗原性的改变,肿瘤细胞膜抗原性的改变主要表现为膜抗原的消失和异型抗原的产生。例如，红细胞，血 管内皮，鳞状上皮，柱状上皮等细胞均携带ABO抗原，若这些部位发生肿瘤，不仅原有的ABO抗原会消失，原有抗原还可能有异型抗原的出现。如O型或B型胃癌患者，其正常胃黏膜细胞表面只有单一的O型或B型抗原，而在胃癌细胞表面可出现A

21、型抗原，这可能与某些糖基转移酶活性改变有关。一些肿瘤细胞表面可出现特异性抗原，如肠癌病人血清中和癌细胞膜上癌胚抗原（CEA）出现。 抗原性最特征性的改变，是肿瘤相关移植抗原（TATA）的出现。一般认为这是由于致癌因子引起基因突变而产生的一种新的抗原。,108,癌细胞膜受体的改变,膜受体的化学成分多为糖蛋白，也有糖脂或糖脂蛋白。膜受体一般有以下几个特性：一是受体的特异性及其非绝对性；二是受体的可饱和性即有限的结合能力；三是受体具有与配体的结合能力；四是受体的可逆性；五是受体具有特定的组织定位。 肿瘤癌细胞膜受体常有改变。例如，人鳞癌细胞表面表皮生长因子（EGF）受体比正常细胞高50倍以上；肾上腺皮质癌细胞出现正常细胞表面没有的b受体；肿瘤细胞表面的粘连蛋白受体显著下降，使细胞黏着力下降；晚期转移癌细胞表面层粘连蛋白受体增加，且分布于整个细胞表面，而正常细胞仅分布于基底面，使细胞易于和粘连蛋白结合，转移浸润。肿瘤细胞表面凝集素受体含量