抗高脂血症药.ppt

1、抗高脂血症药,Antihyperlidemic agents,血脂 游离胆固醇(FC) 胆固醇酯(CE) 三酰甘油 (TG) 磷脂(PL) 游离脂肪酸（FFA）,血浆脂蛋白 乳糜微粒(CM) 极低密度脂蛋白(VLDL) 中间密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白(HDL) 脂蛋白(a) (Lp (a),高脂血症：血浆脂质或脂蛋白（HDL除外）超过正常水平,外源性代谢途径：CM可将消化道吸收的外源性脂质(CH, TG)由肠道转运到肝及外周组织 内源性代谢途径：VLDL、IDL、LDL将肝脏合成的内源性脂质（CH和TG）转运至肝外组织 HDL将外周的胆固醇转运至肝脏，最后被肝脏

2、利用，完成胆固醇的逆向转运。,血浆脂蛋白的代谢：,动脉粥样硬化atherosclerosis, AS,血管内皮损伤,白细胞浸润,巨噬细胞摄取脂质,泡沫细胞,平滑肌细胞增殖迁移,脂质条纹、AS斑块,阻塞血流、血栓形成,Normal artery,Early AS,Plaque formation,Plaque rupture,高脂血症的治疗原则,合理膳食，限制热量摄取，强调低胆固醇、低动物性脂肪饮食； 参加适当的体力劳动和体育锻炼； 抗高脂血症药物治疗，联合用药比单独用药效果好,抗高脂血症药物分类,1.主要影响胆固醇合成的药物：HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类） 2.主要影响胆固醇吸收和转化的

3、药物：胆汁酸结合树脂 3.影响脂蛋白合成、转运及分解的药物：苯氧酸类、烟酸类 4.其他调血脂药：普罗布考、多烯脂肪酸类,一、主要影响胆固醇合成的药物,羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂 洛伐他汀(lovastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 普伐他汀(pravastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 阿伐他汀(atorvastatin) 罗伐他汀(rosuvastatin),【药理作用】,（一）调血脂作用 影响：TC、LDL明显, VLDL适度, HLD适度 抑制HMG-CoA还原酶，减少内源性胆固醇合成，降低血浆TC水平。 肝细胞合成胆固醇VLDL的合

4、成和释放； 肝细胞合成胆固醇，肝细胞膜表面LDL受体上调或活性增强，降低了血浆LDL水平。 大剂量降低血浆TG和略升高HDL-C水平,【药理作用】,（二）非调脂作用 （1）改善血管内皮功能：促进eNOS基因表达；提高血管内皮对扩血管物质的反应性 （2）抑制血小板聚集和血栓形成 （3）稳定粥样斑块： 减少粥样斑块中巨噬细胞的含量； 抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移和减少胶原纤维的合成 （4）抗炎：降低血浆C反应蛋白（CRP），减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应； （5）降低患者患痴呆症的风险；降低脑卒中和骨折的发生率,临床应用,主要治疗以TC、LDL升高为主的高脂蛋白血症。a 、b、型高脂蛋白血症 型

5、糖尿病、肾病综合征所致高胆固醇血症 预防心脑血管急性事件，降低冠心病死亡率及急性心肌梗死的发病率 抑制PTCA术后再狭窄 对纯合子家族性高脂血症无效（阿伐他汀有效） 对较严重的高TG血症和CM血症疗效差,不良反应,少数胃肠道反应、头痛或皮疹。 2%的病人转氨酶增高。 横纹肌溶解症（0.01%，西立伐他汀钠）：肌痛，伴有肌酸磷酸激酶暂时性增高，可因横纹肌溶解而导致肌球蛋白尿和肾衰。在合用免疫抑制剂环孢素或降血脂药烟酸、吉非贝齐时较易发生 动物致畸作用：孕妇禁用,洛伐他汀：第一个用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂，在肝脏活化。 辛伐他汀：洛伐他汀的衍生物，在肝脏活化、作用比洛伐他汀强。 普伐他汀

6、：活性型、肝肾功能不全者不需减量。水溶性，极少影响细胞内胆固醇合成，不易致肌病 氟伐他汀：结构与其他他汀类不同，活性型，与环胞素、地高辛、华法林、抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药和用较其他他汀类药安全。 阿伐他汀：最有效的他汀类药、对纯合子家族性高脂血症仍然有效。,二、主要影响胆固醇吸收和转化的药物,胆汁酸结合树脂 考来烯胺(colestyramine，消胆胺) 考来替泊(colestipol, 降胆宁) 维康（welchol）, 考来烯胺,（-）,【药理作用】,血中LDL-C和TC下降 机制： 口服考来烯胺在肠内不吸收，以三苯甲铵基发挥离子交换作用。与胆汁酸结合成络合物，阻止胆汁酸

7、重吸收入肝脏，阻断其肝肠循环，增加其在胃肠道的排泄 使外源性胆固醇吸收 胆汁酸的肝肠循环抑制，解除肝细胞微粒体7羟化酶的抑制，加速胆固醇转化为胆汁酸，降低内源性胆固醇水平 血浆胆固醇水平降低，代偿性地增加了肝细胞上LDL受体的数目，通过LDL受体途径使肝脏从血浆摄取LDL增多，降低血浆LDL水平 缺点: HMG-CoA还原酶继发活性增加，肝脏合成胆固醇增多。.,临床应用：,主要用于治疗以TC和LDL-C升高为主的高胆固醇血症，如杂合子家族性a 型高脂蛋白血症。对纯合子家族性高脂血症无效 对b型高脂蛋白血症者，应与苯氧酸类和烟酸合用。 与他汀类合用，可增加疗效。 降低冠状动脉粥样硬化和心肌梗死的

8、危险，降低心梗死亡率 不良反应：胃肠道反应(便秘、腹胀）；影响脂溶性维生素、叶酸、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素的吸收；高剂量可发生脂肪痢,三、影响脂蛋白合成、转运及分解的药物,贝特类（苯氧酸类） 氯贝丁酯(氯贝特，clofibrate) 吉非贝齐(gemfibrozil) 苯扎贝特(bezafibrate) 非诺贝特(fenofibrate) 环丙贝特(ciprofibrate),【药理作用】,1. 明显降低血浆TG、VLDL含量，降低TC、LDL，升高HDL。 抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少肝脏中脂肪酸合成，减少TG和VLDL合成； 激活脂蛋白酯酶，增加VLDL、TG的分解代谢 VLD

9、L浓度降低，导致VLDL的甘油三酯和HDL的胆固醇酯的交换减少，使HDL增高 促进肠道胆固醇的排泄 激动PPARa，抑制ApoC-转录，增加LPL及ApoA-的生成，降低TG，升高HDL 2. 抗凝血、抗血栓、抗炎性反应作用,临床应用：,临床用于治疗以TG或VLDL升高为主的高脂血症， 型（家族性异常b脂蛋白血症） 型（家族性复合型高脂血症）、型高脂血症 型糖尿病的高脂蛋白血症 减少冠心病的发生率和死亡率 不良反应： 胃肠道反应,烟酸类,烟酸 (nicotinic acid) 阿昔莫司 (acipimox) 烟酸肌醇酯,TG、 VLDL; LDL、TC; LP(a)，HDL,减少肝脏合成VLD

10、L，继而LDL cAMP依赖性脂肪酶脂肪分解血中FFA浓度肝脏合成TG和VLDLLDL产生 血中FFA浓度抑制胆固醇酯转移蛋白的活性，使HDL中的胆固醇酯转向LDL的作用减弱，升高HDL 增强LPL活性，加快VLDL分解，使TG 抑制HMG-CoA还原酶活性，降低血浆总胆固醇,【药理作用】,【临床应用】,广谱调血脂药：用于、型高脂蛋白血症，对于型高脂蛋白血症是首选药。 与树脂类及他汀类合用效果更好。 预防胰腺炎和黄瘤 降低非致死性心肌梗死发生率，但总死亡率不减少,【不良反应】,常有面红和皮肤瘙痒，用前30min服用阿司匹林预防 刺激胃肠道，出现恶心、呕吐，甚至溃疡。 大剂量有肝毒性， 高血糖，

11、降低糖耐量。 增加血浆尿酸，易诱发痛风性关节炎等。 禁忌症：痛风病、溃疡病、活动性肝病、型糖尿病和孕妇。,四、其他调血脂药,普罗布考（丙丁酚，probucol） 1抗氧化作用: 抑制ox-LDL的生成 2调血脂作用:抑制HMG-CoA还原酶，降低TC、LDL-C；使HDL颗粒减小，加速从周围组织移除胆固醇，促进胆固醇的逆转运，使动粥病变减轻或消退 3对AS病变的影响：长期应用可使冠心病发病率降低，已形成的AS病变停止发展或消退，黄色瘤明显缩小或消除。 应用：各种类型的高Ch血症，包括纯合子和杂合子家族性高Ch血症。 继发于肾病综合征或糖尿病的II型脂蛋白血症。 预防PTCA后的再狭窄。,多烯脂

12、肪酸类 Polyenoic Fatty Acids,n-3型多烯脂肪酸,二十碳五烯酸（EPA） 二十二碳六烯酸（DHA） 1调血脂作用: 降低TG及VLDL-TG，升高HDL-C，apo AI/apoAII比值增加。 2非调血脂作用： 抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管：在血小板，取代AA形成TXA3，TXA2形成减少；在血管壁，取代AA形成PGI3； 抑制PDGF的释放，可抑制VSMCs的增殖和迁移。 增加红细胞的可塑性，改善微循环。 在白细胞可转化为LTB5等，减弱了LTB4的促白细胞向血管内皮的黏附和趋化性，同时降低血中IL-1和TNF浓度降低，抑制细胞因子、黏附分子的活性,n-6型 多烯脂肪酸,月见草油（evening primrose oil）:含亚油酸约70%，-亚麻酸6%9%。 亚油酸（linoleic acid） 调血脂、抗血小板聚集,粘多