（医学课件）β-细胞功能与持久稳定控制血糖.ppt

1、-细胞功能与持久稳定控制血糖,1,2型糖尿病自然病程及-细胞功能减退的病理生理变化 -细胞功能修饰的机理 胰岛素增敏剂改善-细胞功能的临床表现 动物实验结果 临床研究结果 改善细胞功能的临床意义 持久稳定控制血糖 延缓疾病的进展,主要内容,2,2型糖尿病的病因及自然病程 衡量-细胞功能的量化参数-AIRg -细胞功能与胰岛素敏感性之间的动态关系,2型糖尿病自然病程及-细胞功能减退的病理生理变化,3,2型糖尿病的发生,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗和高胰岛素血症 但糖耐量正常,胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减,2型糖尿病,细胞功能障碍,Adapted from Saltiel 45:1661,4,

2、不同胰岛素敏感性人群糖尿病 在25年间的累积发病率,Martin et al.Lancet 1992,54,年,5,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,2型糖尿病发生、发展过程中 各种病理生理异常的演变,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,糖尿病阶段,微血管并发症,大血管并发症,糖尿病发生,NGT,6,第一时相,第二时相,400 300 200 100 0,胰岛素 ( pmmol/L),0 20 40 60 80 100,高血糖钳夹实验中胰岛素的浓度 在2小时内的变化,葡萄糖=7.9mmol,时间（分),7,AIR

3、,2000 1500 1000 500 0,胰岛素 ( pmmol/L),时间（分),0 2 4 6 8 10 12,胰岛素的快速分泌（第一时相分泌）,8,第一时相胰岛素反应（AIRglucose）,时间（分),对照（n=18）,2型糖尿病（n=15）,IRI (U/ml),9,空腹血糖与胰岛-细胞功能间的关系,AIRmax(pM),空腹血糖(mM),10,-细胞功能与胰岛素敏感性之间的动态关系,DI（处置指数) =Si x AIRG,AIRglucose( pmmol/L）,11,-细胞功能 (第一时相胰岛素分泌) 和糖耐量的转归-(五年随访),Weyer JCI 1999;104( 6):

4、 787-794,N=48,N=31,N=17,12,基于93名正常个体数据的百分比曲线，反应了胰岛素敏感性（SI）和第一时相胰岛素反应（AIR glucose ）之间的关系。 Steven E. Kahn Journal of Nutrition. 2001;131:354S-360S.,不同糖耐量状态者胰岛素抵抗和-细胞功能,AIRglucose( pmmol/l）,胰岛素敏感指数Si;10-5min-1/(pmol/L ),健康老年人,2型糖尿病,PCO妇女,IGT,有GDM 病史的妇女,2型糖尿病 一级亲属,75th,55th,25th,5th,13,DI=89 N=316,DI=55

5、 N=121,NGT IGT/IFG DM,2型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态 胰岛B细胞功能和胰岛素敏感性关系,DI=15 N=518,胰岛素敏感性（1/Homa-IR）,胰岛b细胞功能(Homa-B),14,BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,采用内环境稳态模型技术（HOMA）评估Belfast饮食控制研究中饮食控制失败组的胰岛素敏感性（S）,15,采用内环境稳态模型技术（HOMA）评估Belfast 饮食控制研究中饮食控制失败组的细胞功能（B）,BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,16,采用内环境稳态模型技术（HO

6、MA）评估Belfast饮食 控制研究中饮食控制失败组的细胞功能（B）,BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,17,b细胞功能的下降的两个阶段,BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,时期A,时期B,18,2型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态 胰岛素分泌和胰岛素抵抗,Homa-IR=空腹胰岛素*空腹血糖/22.5,Homa B=20*空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5), I30/G30=OGTT30分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值的比, DI= I30/G30/ Homa-IR,分别取自然对数后进行统计分析,19,2型糖尿病一级亲

7、属糖耐量正常者OGTT血糖曲线 下面积三分位的胰岛素分泌和胰岛素抵抗,Homa-IR=空腹胰岛素*空腹血糖/22.5,Homa B=20*空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5), I30/G30=OGTT30分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值的比,DI= I30/G30/ Homa-IR,分别取自然对数后进行统计分析,20,糖毒性的影响 脂毒性的影响,-细胞功能修饰的机理,21,多种因素可能促使b-细胞功能进行性下降,b-细胞,高血糖 (葡萄糖毒性),蛋白糖基化,胰淀素沉积,胰岛素抵抗,“脂质毒性” FFA, TG 升高,22,代谢综合症：肥胖引起的相关改变,肥胖,游离脂肪酸,胰岛素抵抗,血糖,2型糖

8、尿病,心血管疾病,甘油三脂 HDL,血压,23,2型糖尿病发生的脂毒性假说,Unger , Diabetes 1995;44:863-870,肥胖,A.肥胖 2型糖尿病前期,B. 2型糖尿病前期,组织 FaCoA,b细胞 高胰岛素血症,骨骼肌 胰岛素抵抗,肥胖,组织 FaCoA,b细胞 高胰岛素血症,骨骼肌 胰岛素抵抗,V,=,24,Unger, Annu. Rev. Med. 2002. 53:31936,脂质毒性与糖尿病自然病程,(a),(b),(c),pmol/mg 蛋白,25,b-细胞脂质毒性,FFA,TG,酯化,氧化,NO,b-细胞毒性,Unger R.H. Trends Endoc

9、rinol.Metab. (1997) 7,276-282,FFA,iNOS,26,胰岛素增敏剂 改善-细胞功能的临床表现,27,动物实验结果,28,曲格列酮体外降低ZDF鼠胰岛甘油三酯,瘦或糖尿病前期ZDF鼠胰岛与1mM棕榈酸盐 10 mM 曲格列酮(tro)孵育 48小时,Shimabukuro et al (1998) J.Biol.Chem.273, 3547,(ng/胰岛),29,胰岛内甘油三酯的改变伴有葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应增高,瘦或糖尿病前期ZDF鼠胰岛与10 mM曲格列酮（tro）孵育48小时， 23mM葡萄糖灌注 15 分钟. 胰岛素分泌增加高于基础I (3mM ) 葡萄

10、糖,30,db/db 鼠糖尿病进展及 b-细胞功能异常和人类2型糖尿病平行,糖耐量异常 高胰岛素血症,高血糖 (12-25 mmol/l) 高 低胰岛素血症 b-细胞胰岛素降低,严重高血糖 (25 mmol/l) 低胰岛素血症 体重下降,6-8 周,4-6 月,肥胖,胰岛素抵抗,噻唑烷二酮 胰岛素增敏剂,阻止,干预,阻止高血糖,使血糖正常 提高b-细胞胰岛素分泌,31,在db/db 鼠有持续抗糖尿病活性,血糖浓度(mmol/l),罗格列酮1 mg/kg每天,天数,32,C,h,o,l,T,G,N,E,F,A,0,2,4,6,8,脂类参数,(,m,m,o,l,/,l,),*,*,*,*,*,*,

11、*,罗格列酮降低糖尿病鼠的高脂血症,用罗格列酮 1 mg/kg 每天治疗db/db鼠 22 天,对照,罗格列酮,33,罗格列酮改善db/db鼠血糖控制并提高胰腺胰岛素含量,血糖 (mmol/l),0,1,2,3,6,10,0,5,10,15,20,25,*,p,0.05,*,*,胰腺胰岛素 (mU/mg),0,2,4,6,8,0,1,2,3,6,10,* *,* *,用罗格列酮(3 mg/kg)治疗的天数,均值 SEM (n=5),对照,罗格列酮,34,罗格列酮提高db/db鼠胰岛的胰岛素,罗格列酮治疗的小鼠胰岛内胰岛素染色密度增强,db/db,rosi,glib,met,瘦(对照),35,使

12、用罗格列酮后，db/db小鼠胰腺中胰岛的 区域增大，染色密度增强,对照,罗格列酮,100mm(放大后),2型糖尿病模型小鼠胰岛形态学改善情况,Lister CA et al. Diabetologia 1998;41(suppl 1): 660,36,罗格列酮防止Zucker 糖尿病肥胖大鼠的b细胞凋亡,对照,RSG,16周,12周,6周,37,胰岛细胞数改变的机制研究,*P0.05,*,*,100%,173%,100%,93%,100%,0%,100%,200%,相对水平,细胞数,细胞凋亡率,胰岛细胞增生率,HF,NC,46%,38,高脂饲养及干预治疗对胰岛细胞凋亡的影响,*,*,14,30

13、,16,0,5,10,15,20,25,30,凋亡细胞百分比（%）,正常组,高脂组,高脂+ROS组,正常组,高脂组,高脂+ROS组,39,J Clin Invest 1997; 100: 1750-4,瘦素(Leptin)减少一氧化氮引起的 b细胞调亡，保护b细胞功能,亚硝酸盐(pmol/胰岛/24h),A NO产物,B 活性（XTT检测法）,活性%,IL-1b(pg/ml),AdCMV-bGal(8) AdCMV-leptin(14) 配对饲养(6) 肥胖ZDF大鼠(4),40,TZD 类药物有效降低b细胞内脂肪水平 减轻一氧化氮毒性，保护b细胞,J Clin Invest 1997; 10

14、0: 1750-4,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,150 100 50 0,300 200 100 0,100 80 60 40 20 0,A. TG ng/胰岛,B.亚硝酸盐 pmol/胰岛/24h,曲格列酮(mM),0 0 1 1 0 10 0 10,0 0 1 1 0 10 0 10,瘦 +/+ ZDF,肥胖 fa/fa ZDF,FFA(mM),C. 活性%,41,临床研究结果,42,2型糖尿病-TRIPOD研究,TZD治疗在预防2型糖尿病中的地位,Diabetes 51(9),2796-2803, 2002,43,介 绍,细胞功能缺陷和胰岛素抵抗之间是简单的同时发生，

15、还是互为因果，目前还不清楚。但这一点在2型糖尿病的预防干预，及改善胰岛素抵抗中有着重要的意义。 西班牙裔妊娠糖尿病妇女是2型糖尿病的高危人群。她们在怀孕期间就有胰岛素抵抗，且其细胞对胰岛素抵抗的代偿功能很差。这预示着孕期结束后其糖尿病将会进一步发展。 曲格列酮治疗3个月后，其SI提高到88。本研究目的在于探讨是否对胰岛素抵抗的长期治疗能保留细胞功能，并延缓或预防2型糖尿病的发生。,44,曲格列酮预防糖尿病(TRIPOD)试验,设计：单一中心，随机化，安慰剂对照，双盲试验 目的：对近期有过妊娠期糖尿病，产后已缓解的高危糖尿病青年女性(OGTT 中五次血糖之和 大于625 mg/dl (34.7

16、mmol/l), 预测在今后五年中70% 糖尿病发生危险性. 研究曲格列酮能否改善胰岛素抵抗减少2型糖尿病发病率 266例西班牙裔美国妇女随机分配至曲格列酮(400 mg/日)组或安慰剂组,45,TRIPOD试验,纳入试验时作OGTT，以后每年复查以检测糖尿病的发生 纳入时及试验开始3个月后用微小模型法检查胰岛素抵抗 (SI) 及b细胞功能（AIR），以了解这方面的早期变化能否预测对糖尿病预防效果 在试验结束时未发生糖尿病者，于停药(或安慰剂)后8个月复查胰岛素抵抗及b细胞功能,46,基于93名正常个体数据的百分比曲线，反应了胰岛素敏感性（SI）和第一时相胰岛素反应（AIR glucose ）

17、之间的关系。 Steven E. Kahn Journal of Nutrition. 2001;131:354S-360S.),GDM 的胰岛素抵抗和-细胞功能,AIRglucose( pmmol/L）,胰岛素敏感指数Si;10-5min-1/(pmol/L ),PCO妇女,IGT,有GDM 病史的妇女,健康老年人,2型糖尿病,2型糖尿病 一级亲属,47,曲格列酮这样的胰岛素增敏剂， 是否能减少糖尿病发生的危险性？,问 题 1,48,TRIPOD试验,结果：在中位数随访期 30 个月期间 新糖尿病年发病率： 安慰剂组 12.3 %，曲格列酮组 5.4 % 与安慰剂组比较，曲格列酮组转变为 糖

18、尿病的危险度下降 56 %,49,60,0 10 20 30 40 50 60,试验时间(月),50,40,30,20,10,0.0,糖尿病发生率 (%),安慰剂,曲格列酮*,P=.005 *曲格列酮已从市场撤出. Buchanan et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A81. Abstract 327-PP.,TRIPOD: 2型糖尿病的累积发病率,50,0,10,20,30,40,50,60,0,55,安慰剂,曲格列酮,危险性下降56%,TRIPOD: DM 发病率,糖尿病发生率 (%),月,51,TRIPOD试验,曲格列酮预防糖尿病的作用机制 能否减轻胰岛

19、素抵抗 小部份患者对曲格列酮无反应，未能有效防止糖尿病 胰岛素抵抗减轻者中，使细胞负担减轻的程度 负担轻度减轻，糖尿病发生率为安慰剂组的1/2 负担明显减轻者，皆未发生糖尿病 (尽管在试验开始时其临床特征已显示发生糖尿病的 高危状态),52,象曲格列酮这样的胰岛素增敏剂， 究竟是预防了，还是掩盖了糖尿病？,问 题 2,53,TRIPOD试验,试验结束时未发生糖尿病的妇女中 安慰剂组 40 例，格列酮组 44 例 于 8 个月后复查，发生糖尿病者 安慰剂组为6例 ( 15 % ) 曲格列酮组仅1例 ( 2.3 %) b细胞功能检查显示，与试验开始时相比 安慰剂组已减弱 曲格列酮组仍保持稳定 结论

20、：治疗胰岛素抵抗奏效者，可减轻对b细胞分泌胰岛素 的要求，从而可预防b细胞衰竭，并预防2型糖尿病,54,TRIPOD: 试验结束后糖尿病的发病率,0,10,20,30,40,50,60,每年21.2%,每年3.3%,每年13%,每年5.4%,0,55,安慰剂,曲格列酮,糖尿病发生率 (%),月,8,55,其预防作用的机制是什么？,问 题 3,56,安慰剂组 (n=109) 曲格列酮组 (n=108) 基线 3个月 P 基线 3个月 P 空腹血糖(mg/dl) 94.3 10.4 97.214.5 0.009 94.510.0 91.010.4 0.0001 Kg(min-1 x100) 1.4

21、90.40 1.480.41 0.99 1.430.41 1.460.48 0.53 SI (min-1pre u U/ml x10-4) 2.341.80 2.171.48 0.17 2.601.67 3.762.27 0.0001 胰岛面积(u U/ml x min) 10,5185544 107015673 0.90 94025504 65513644 0.0001 AIRg(u U/ml x min) 542499 534460 0.91 461357 406294 0.10 DI 995709 969720 0.35 987720 1321852 0.0001,基线及3个月时IVGT

22、Ts 的代谢指标,57,基线,试验后8个月,0,2,4,6,MINMOD SI,AIR,(U/ml x min),200,400,600,800,0,安慰剂,0,2,4,6,MINMOD SI,曲格列酮*,下降39%,试验中没有糖尿病个体妇女的情况,稳定,TRIPOD: 对b-细胞功能的保护,*曲格列酮已从市场撤出. P=0.01 Buchanan et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A81. Abstract 327-PP.,58,胰岛素敏感性和胰岛素分泌 （糖尿病是如何进展的？）,胰岛素分泌量,抵抗,胰岛素敏感性,敏感,糖尿病诊断或干预,正常,糖尿病,衰退,

23、59,TRIPOD: 对临床问题的回答,曲格列酮能够减少糖尿病的发生吗？ 答案是可以的。 TZD是修饰了自然病程，减慢了其进展，还是掩盖了其被发现成为糖尿病？ 回答是：曲格列酮阻止了糖尿病的进展。 TZD是保存b细胞功能吗？ 回答是胰岛素的分泌没有进一步下降，实际上是保护了b细胞功能。 TZD保护作用相关的早期代谢改变是什么呢？ 实际上是通过减少胰岛素抵抗，来减轻了b细胞负担。,60,2型糖尿病的预防：主要的 关于胰岛素抵抗治疗的相关试验结果,61,Modifed formORahilly BMJ 1997;314:955,基因缺陷、自身免疫,早发性,62,b细胞功能下降的两个阶段,BAGUS

24、T et al Q J Med 2003; 96:281288,时期A,时期B,63,Polyzogopoulou et al. Diabetes 52:10981103,2003,肥胖外科手术治疗后2型糖尿病患者 血糖水平及急性胰岛素反应的恢复情况,Eftihia V. Polyzogopoulou,Fotios Kalfarentzos, Apostolos G. Vagenakis, and Theodore K. Alexandrides,64,Polyzogopoulou et al. Diabetes 52:10981103,2003,例数 女/男 年龄(年) 体重(kg) BMI

25、(kg/m2) FFM(kg) 脂肪量(kg) 空腹血糖 (mmol/l) 空腹胰岛素(pmol/l) QUICKI 第一时间相 胰岛素分泌(pmol/l) 第二时间相 胰岛素分泌(pmol/l),对照组 12 3/9 36.83.0 64.53.0 22.30.5 4.70.11 （4.2-5.3） 44.46.0 0.3650.007 332.439.6 207.018.6,术前 11 2/9 40.12.5 143.39.5 53.22.0 75.32.9 60.92.9 9.50.83 （6.9-15.5） 168.425.9 0.2780.007 24.022.7 410.957.1

26、,术后3个月 11 2/9 40.12.5 112.57.0 41.71.4 65.55.0 45.63.0 5.10.17 （4.2-5.9） 55.39.1 0.3570.015 208.843.4 235.943.2,术后6个月 11 2/9 40.12.5 94.96.4 35.51.6 61.95.5 33.12.5 4.70.13 （4.1-5.3） 33.56.1 0.3960.019 261.840.4 172.230.2,术后12个月 11 2/9 40.12.5 77.84.5 29.21.7 55.14.7 22.63.4 4.50.13 （3.9-5.1） 37.74.

27、4 0.3780.011 248.533.1 127.622.5,糖尿病组,糖尿病组及对照组各指标比较,65,IVGTT后胰岛素反应,手术前,术后3个月,术后6个月,术后12个月,正常人群,66,IVGTT后急性胰岛素分泌反应，图示为第2、3、5分钟第一时相胰岛素水平减去基线水平的差值,DM,IGT,NGT,C,胰岛素pmol/L,术前,术后3个月,术后6个月,术后12个月,正常人群,67,术前术后胰岛素敏感性与 急性胰岛素反应之间关系的变化,QUICKI=1/(log 空腹胰岛素 + log 空腹血糖).,AIR(pmol/L),IGT 早期,NGT 早期,糖尿病 早期,对照,QUICKI,

28、68,罗格列酮、胰岛素治疗对细胞的保护作用,实验设计：随机、前瞻、对照组研究 病人选择：17名最大剂量磺脲或双胍治疗血糖(HbA1c8%)控制不佳病人，随机分为罗格列酮8mg/日及胰岛素(平均剂量27.1单位/日，范围15-70单位/日）治疗组，两组间年龄、BMI、HbA1c无显著差异 观察时间：6个月 主要终点：FPG、胰岛素及前胰岛素,Ovalle F, ADA 2003 Abstract,69,Ovalle F, ADA 2003 Abstract,罗格列酮组及胰岛素组年龄、体重、病程，HbA1c等的匹配情况,参数 年龄(年) BMI(kg/m2) 治疗前HbA1c(%) 病程(年),R

29、SG n=9 474 31.52.3 8.70.3 7.62.1,INS n=8 565 30.81.7 9.00.3 7.61.7,P值 NS NS NS NS,70,Ovalle F, ADA 2003 Abstract,HbA1c(%),NS,NS,胰岛素和罗格列酮治疗 获得相似的血糖控制水平,71,Ovalle F, ADA 2003 Abstract,罗格列酮治疗显著改善胰岛b细胞功能,AIRg miu/L10分钟,NS,72,是罗格列酮而不是胰岛素 降低前胰岛素/胰岛素的比值,73,David S. et al Am J Med. 2003;115(8A):20S23S,使用格列酮

30、类药物后-细胞的复活,参数 患者例数% N(%) 疗程(月) 年龄(年) 病程(年) 基线体重(1b) 增加体重(1b) HbA1c(%) 基线 试验结束 C肽浓度(ng/mL) 基线 试验结束,治疗成功组 26(74) 37(18-45) 59.2 11.8 191.6 14.2 8.7 6.9 3.6 5.2+,治疗失败组 9(26) 30(18-42) 55.7 15.7 192.9 11.6 8.1 8.8* 3.7 4.2,*p0.05. +与基线相比c肽显著升高(p=0.002) c肽水平与基线相比p=0.46,口服药物治疗后, 2型糖尿病患者治疗成功组及失败组的比较,74,UKP

31、DS: b 细胞功能随时间进行性衰退,Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,0,20,40,60,80,100,诊断时间(年),b- 细胞功能(%),0,20,40,60,80,100,-24,-22,-20,-18,-16,-14,葡萄糖 毒性,病理性衰退,8,10,12,6,7,8,9,HbA1c(%),0,75,干预糖尿病自然病程的窗口,BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,b- 细胞功能(HOMA %B),年,确诊

32、后较正时间(年),时期A,时期B,76,文迪雅持久稳定控制血糖 保护细胞功能(HOMA) 降低内源性胰岛素水平 降低空腹及餐后血糖水平 持续稳定控制血糖 延缓疾病的进展,改善细胞功能的临床意义,77,-10,0,10,20,30,40,50,P0.0001 + 60%,- 4%,安慰剂 n=158,文迪雅 8 mg n=169,70,60,% - 细胞功能平均变化,n.s.,改善,文迪雅单药治疗6个月： HOMA分析 对 -细胞功能有明显改善作用,Matthews DR et al. Diabetologia 1999;42(Suppl 1):A223, Abs 858,78,与格列本脲相反，

33、 文迪雅可降低内源性胰岛素水平,40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40,胰岛素 胰岛素原 32-33位断裂胰岛素原 C-肽,同基线时相比的变化(%),N=587 52周,格列本脲,文迪雅4mg/天,文迪雅8mg/天,* 同格列本脲相比 p0.001,*,Jones NP, Charbonnel B, Lonqvist F, et al. Rosiglitazone reduces plasma insulin and its precursors while decreasing glycaemia in type 2 diabetes. Abstract submitte

34、d to EASD 1999,*,*,*,*,*,*,*,79,HOMA %B: -细胞功能指数,*与基线相比有显著性差异; *26周时与基线平均差值; Given in divided doses; Data on file.,-10,-5,0,5,10,15,20,HOMA %B 的变化 (% units)*,4 mg,MET,SU,Pbo,+4 mg,+2 mg,单药治疗,*,*,*,*,*,*,*,*,*,8 mg,+8 mg,+4 mg,合并二甲双胍,合并磺脲类,80,罗格列酮：对空腹及餐后血糖的改善,300,250,200,150,100,0,1,2,3,4,时间 (小时),葡萄糖(mg/dl),Adapted from Agrawal A et al. Diabetologia 2002: 45; Abstract 781.,*P = 0.001 与基线04小时AUC比较,