肺癌靶向治疗的策略及临床实践

1、肺癌靶向治疗的策略及临床实践,南京军区总医院 宋勇,神奇药片开启了肺癌靶向治疗的时代,吉非替尼 治疗6周,Tony Mok et al N Engl J Med 2009,IPASS研究正式开启了肺癌的靶向治疗,Rossi A, et al. Cancer Treatment Reviews 2013; 39:489-497. Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016. Han JY, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1122-1128.,八项随机III期临床研究验证了TKI的卓越疗效,肺癌靶向治疗发展到今天，该如何定位？,35.5,

2、随着靶点选择的精确，靶向治疗带来的生存获益越来越显著,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. 3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. 5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X

3、.,ECOG1594 含铂两药化疗 (N=1207)1,JMDB 顺铂/培美曲塞 (N=618)2,IPASS 卡铂/紫杉醇 (N=608)3,NEJ002 易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 (N=114)4,WJTOG3405 易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 (N=86)5,中位生存期 (月),8.0,11.8,17.4,27.7,0,5,10,15,20,25,30,35,非鳞癌患者,腺癌、不吸烟患者,对于特定人群，靶向治疗的生存贡献要高于传统化疗,*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further

4、treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5) EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1) EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from t

5、he GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51),OPTIMAL研究OS分析,对于EGFR突变阳性患者，TKI治疗带来更大的生存贡献,吉非替尼上市后EGFR突变患者的总生存延长至33.5个月，较上市前显著延长超过1倍,回顾性分析558例接受姑息化疗的晚期肺腺癌患者临床数据 配对试验设计：仅化疗组255例；上市后接受吉非替尼治疗组255例 评估年龄、性别、吸烟状态、ECOG PS、肿瘤分期、器官转移、既往化疗数与OS的相关性,Liu Y, et al. 2013 WCLC Abstract 2973.,从化疗到靶向治疗，患者生活质量的改

6、善有目共睹,肺癌临床治疗策略的变革,2005 2009 2015,2005年之前,2005-2009,2009-2015,2015年之后,化疗,化疗 + 靶向治疗,靶向治疗 + 化疗,靶向治疗 + 化疗 +免疫治疗等,我们从一个“化疗+靶向治疗”的时代进入到了“靶向治疗+化疗”的时代。,肺癌靶向治疗的策略如何？,策略一. 所有患者，常规检测,明确靶点是靶向治疗的基础,PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013. Wu YL, et al. 2012 PLoS ONE 7(6): e40109. Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstr

7、act 7572.,中国 (n=354),EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因,日本 (n=201),亚洲 (n=1482),驱动基因检测带来的临床获益,Kris MG, et al. WCLC 2013 PL03.07; Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.,结论： 伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长 多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和入组靶向治疗临床研究,为了明确驱动基因以指导临床多部指南均强调治疗前的基因检测,ASCO2011指南： 考虑用EGFR TKI进行一线治疗的非

8、小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFR TKI还是一线使用化疗药物治疗。,ESMO2012指南： 进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测 在疾病进展时应考虑重新检测,NCCN2014指南： 对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌的治疗强调了治疗前必须检测EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测”,原发肺癌诊疗规范2015版： 对于晚期 NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR及ALK 基因突变检测，检测前应有送检标本的质控（包括亚型确认及样本量确认）,中国EGFR突变检测现

9、状,Data form AstraZeneca China internal,截至2014年12月，全国共有110家医院建立了院内EGFR基因突变检测平台,2012-2014中国EGFR室间质评结果显示，中国EGFR检测质量正在不断提高,EGFR基因突变检测目前存在的问题,临床上约10-15%的患者无法获得组织标本。,临床上约30%的患者的组织标本存在异质性，导致检测结果可能不准确。,一代TKI耐药后的二次活检困难较大，难以通过二次活检实时监控耐药进展情况。,1.,2.,3.,Christos Chouaida et al Lung Cancer 86 (2014) 170173 Hua Ba

10、i et al PLOS one February 2013 | Volume 8,J-Y Douillard et al British Journal of Cancer (2014) 110, 5562,作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药,实现实时动态监测， 提高全程管理水平,指导用药,实时监测,循环而匀质的血液标本，在一定程度有效克服异质性,匀质标本,未来可用ctDNA血液检测进行突变状态的动态监测,小结（一）,所有中国NSCLC患者均应常规进行EGFR基因突变检测， 明确突变状态后再进行临床治疗。 在无法取得组织标本时， 血液检测可作为很好的补充。 未来将以

11、血液检测为基础， 开展突变状态的动态监测。,策略二.突变患者，靶向先行,从PFS和缓解率看，八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012,对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗,对于EGFR基

12、因突变阳性患者,约70%,约30%,10-11个月,5-6个月,对于EGFR基因敏感突变患者，吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.,NEJ002研究,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.,WJTOG3405研究OS分析,对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存,WJTOG 3405研究显示：对于EGFR敏感突变患者，TKI都是不可缺少的,首先应保证不错失最有效的治疗手段,Gridelli, et al. Lung Cancer 2011

13、,EGFR 基因敏感突变的NSCLC患者,死亡,死亡,死亡,死亡,患者只接受了一线的治疗,一线 EGFR-TKI,二线化疗,(3线),一线化疗,二线 EGFR TKI,一线 EGFR TKI,A,B,C,D,理论生存期,进展,进展,进展,进展,进展,进展,快速进展,(3线),一线化疗,快速进展,WJTOG3405 研究最终 OS结果分析,5年随访证实吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益超过3年 顺铂/多西他赛组中，8例患者(9%)在其治疗过程中从未接受EGFR-TKI治疗；而吉非替尼组31例(36%)的患者从未接受化疗；两组的生存期分别为13.5和44.5个月,Yoshioka

14、 H, et al. 2014 ASCO Abstract 8117.,对于突变阳性患者，错失TKI治疗才是最可怕的问题！,LUX-Lung 3 ASCO 2012,PIONEER研究显示中国腺癌患者 EGFR基因突变率超过50%,这些突变未知的腺癌患者面临的治疗选择,大多数已经选择了含铂化疗,一线治疗,继续化疗？ 约10% 预期缓解率,二线治疗,TKI治疗？ 约30% 预期缓解率 =50%*60%,二线治疗,患者能够坚持到哪里？,1. Pioneer研究显示中国腺癌患者突变率约50%。 2. IPASS研究显示亚裔腺癌不吸烟患者TKI缓解率约60%。,荟萃分析显示，亚裔患者中易瑞沙延缓进展比标准二线化疗更具优势,总生存期主要采用未经调整的分析；HR 1提示易瑞沙的死亡风险更低 无进展生存期主要采用经过调整的分析；HR 1提示易瑞沙的进展风险更低,进展风险 19%,Shepherd FA, et al. 2009 ASCO a