夜间酸突破的临床意义和治疗措施

1、夜间酸突破的临床意义和治疗措施,.,夜间酸突破(NAB)的概念,应用PPI每日2次的患者在夜间(22：006：00)胃内pH40且持续超过60 min的现象 在服用PPI的患者中(成年人和儿童)，其发生率超过70。,.,与胃食管反流病的关系和临床意义,国外报道，NAB在胃食管反流病(GERD)用 奥美拉唑20 mg，每日2次口服的发生率高达 6974 而国内相关报道缺失。,.,与胃食管反流病的关系和临床意义,1998年，Katz等发现，NAB发生时Barrett食管、症状性GERD、正常人的食管酸暴露率分别为50、31和8，说明NAB与食管酸暴露相伴出现，提示在食管酸暴露中扮演重要角色。 Xu

2、e等发现，服用PPI的GERD患者，睡前加用H2RA，NAB和食管酸暴露都得到有效的控制，并且胃内pH40的时间和食管酸暴露的时间有很好的相关性。,.,与胃食管反流病的关系和临床意义,NAB对于无症状和无并发症的GERD患者，尤其是食管清除机制正常者似乎意义不大 对于严重的反流性食管炎、Barrett食管的患者，NAB现象却具有重要的临床意义,.,与胃食管反流病的关系和临床意义,研究发现在洛杉矶分级C级和D级的严重反流性食管炎患者中，夜间食管pH40的时间百分比要高于白天，提示夜间酸反流可能是导致严重的反流性食管炎的主要机制，而TLESR相关性的日间酸反流可能是轻度反流性食管炎的主要机制。 在

3、严重反流性食管炎(C级和D级)存在穿通性的黏膜损伤，可导致食管运动障碍，不仅累及食管下括约肌，食管体部亦可受累，从而导致食管暴露于反流的酸性胃内容物的时间延长，因此在NAB期间则会出现或加重GERD的症状发生。 而Barrett食管患者对酸的敏感性下降，常伴有无症状的持续的夜间酸反流，即使微量的酸暴露也会刺激细胞的增生。对Barrett食管患者进行有效的抑酸治疗能促进细胞分化以及减少细胞化生，使之有一定程度的病理学好转。,.,NAB与胃十二指肠酸相关性疾病的关系,对于消化性溃疡患者，对夜间的持续抑酸是治疗消化性溃疡的重要因素。 连续4周每日胃液pH30维持1618 h能加速十二指肠球部溃疡愈合

4、 如果pH40维持1718 h。则预期愈合率达到100 若胃液pH30的时间小于6 h，则愈合不佳。 Kolesnikova等在对比存在NAB和不存在NAB的消化性溃疡患者中溃疡愈合率时发现，有NAB现象的患者的溃疡愈合持续时间更长，而且会降低Hp的根除率,.,血小板的聚集和血浆凝血功能与胃液pH关系密切，产生胃内凝血块的最佳pH是74，随着胃pH值的下降，血小板和血浆的凝血系统功能会受到抑制 当pH54时，血小板聚集和血浆凝血功能则明显受损 当pH 40时，胃蛋白酶可被激活溶解暂时形成的血凝块 在pH 60时，体液及血小板诱导的止血作用才能发挥。,.,升高并持续使胃内pH60以上才能达到止血

5、目的，同时预防再出血及复发出血的发生 而NAB有可能打破这一持续性。 预防NAB的发生对于治疗上消化道出血应该具有重要的意义,.,NAB的可能发生机制,夜间缺少食物刺激，激活的质子泵数量少，PPI的血浆半衰期短(051 h)，仅对活化的质子泵产生抑制，而未被结合的质子泵在PPI血药浓度下降后激活，逃逸PPI，导致PPI抑酸作用降低。 PPI服用方式直接引起NAB出现时间的不同，PPI晨服者多出现在22：00-6：00，PPI早、晚餐前服用者多发生在1：004：00。,.,胃酸分泌有昼夜节律，夜间迷走神经兴奋性增高，促进胃酸分泌，午夜达到高峰，但胃泌素分泌无昼夜节律，提示胃泌素不是胃酸夜间分泌高

6、峰的原因。 迷走神经切除则可减少夜间胃酸的基础分泌，同时H2RA能降低基础胃酸的分泌，提示迷走神经和组胺联合作用可能是夜间基础胃酸分泌增加的原因。,.,肝药酶CYP2C19的基因多态性是NAB发生的一个重要原因，其直接影响PPI的代谢，导致血药浓度变化。 该酶在人体内存在基因多态性，即强代谢型EM和弱代谢型PM，其在不同的人种中各有特点，白种人中EM型占7075，亚洲人中EM型占3040，多数为PM型。,.,第1代PPI中的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑以肝药酶CYP2C19为主要代谢途径，易受CYP2c19酶基因多态性的影响。 第2代PPI中埃索美拉唑主要通过CYP3A4酶途径代谢，受CYP2

7、C19酶的影响相对较小。 雷贝拉唑经非酶途径代谢，基本不受CYP2C19酶的影响。 因而有理由假定，在强代谢型EM型个体中，正是由于PPI的快速代谢分解才导致酸分泌的迅速恢复，这也是导致NAB发生的原因之一。,.,NAB的治疗措施,由于对NAB的发生机制尚不十分清楚，至今仍无理想的治疗方法。 抑酸治疗依然是NAB的首选方法，包括改变饮食习惯，加大PPI剂量，调整PPI给药方式，睡前加服H2RA和选择半衰期更长的PPI等。,.,调整生活习惯,对于存在NAB的GERD患者，改变生活方式 是有益的。 应避免睡前(23)h饱餐。多数反流发生在睡眠期前(115)h，睡前空腹可减少夜间酸反流的发生。 睡眠

8、时保持左侧卧位比右侧卧位或平卧位能减少反流发生的频率。,.,调整传统的PPI给药剂量和给药方式,有研究发现NAB与PPI剂量关系明确，加大 剂量可以减少pH40的时间。 PPI给药时间的不同也对其24 h抑酸作用有 显著的影响。 第2代PPI在很大程度上克服了第1代PPI的缺陷，如抑酸作用更快、更持久、强度更强等，但在临床应用过程中，单次服用仍有较高的NAB发生率,.,PPI联合H2RA,有临床试验表明，无论是每日1次奥美拉唑，加睡前1次法莫替丁，或是每日2次奥美拉唑，加睡前1次法莫替丁，均能有效控制NAB的发生。 最早由Fackler等发现，H2 RA对NAB的控制是暂时的，在连续用药1周后

9、，抑酸效果会因H2 RA的耐受而下降，目前这种耐药性的发生机制仍不清楚，可能与使用H2 RA治疗后胃泌素含量升高有关。,.,基于目前的证据，尚不能认为睡前加服H2RA能有效抑制NAB的发生，还需要更多大样本、高质量的随机对照研究来为睡前加服H2RA抑制NAB的有效性和安全性提供证据。 目前为了防止长期使用H2RA产生耐药性，建议可采取间歇性或按需给药方式。,.,选择半衰期更长的PPI,长效PPI替那拉唑在抑酸治疗中显示出了明显的优势，可能具有良好的应用前景。其血浆半衰期为7 h，几乎是其他苯丙咪唑类PPI的7倍，抑酸作用强、持续时间长，受服药时间和饮食的影响小。 国外临床研究报道，替那拉唑组血浆半衰期明显高于埃索美拉唑组，抑酸时间长，夜间酸突破短，停药5 d后，替那拉唑的作用仍然存在，以夜间为显著。目前替那拉唑的期临床研究仍在进行中，对NAB控制的临床意义还有待更确切的研究。,.,钾竞争性酸阻滞剂,钾竞争性酸阻滞剂是一种新型药物，