质子泵抑制剂

1、质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂 (PPI) 就是治疗 消化内科常规疾病的常用药物之一,大家在临床工作中应用PPI 时 ,对其作用机制、副作用、疗程等问题就是否真正了解？本文旨在帮助大家更深刻地认识PPI 并规范 PPI 的临床应用。PPI的作用机制PPI, 即 H+-K+-ATP 酶抑制剂 , 其抑酸作用强 ,特异性高 ,持续时间长。胃酸分泌的最后步骤在胃壁细胞内质子泵驱动细胞内 ,PPI 阻断了胃酸分泌的最后通道, 与以往传统胃酸抑制 药物相比 , 作用位点不同并有着不同的特点, 即夜间抑酸作用好、起效快,抑酸作用强、时间长、服用方便,能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素与食物

2、刺激引起的酸分泌。不同的PPI 种类及用法目前已有的 PPI 共 5种 ,下面以消化性溃疡为例为大家详细介绍各种PPI用法 :1 、奥美拉唑 : 为第 1个上市的PPI,1988年面市。(1)十二指肠溃疡 :20 mg/d,po,通常在2-4 周可愈合 ;(2)胃溃疡 :20 mg,qd,po,通常 4-8周可愈合。2 、兰索拉唑 :1992 年上市 ,就是 第 2个上市的 PPI。(1)十二指肠溃疡 :15-30 mg,qd,po,连续服用4-6 周;(2)胃溃疡 :30 mg,qd,po,连续服用6-8 周。3 、 泮托拉唑 :为由德国研制的第3种 PPI, 于1995年上市。(1)十二指

3、肠溃疡 :40 mg,qd,po,连续服用2-4 周 ;(2)胃溃疡 :40 mg,qd,po,连续服用4-8 周 ; 不建议疗程超过8周。4 、 雷贝拉唑 :1998 年由日本推出的第4种 PPI。(1)十二指肠溃疡 :10 mg,qd,po,连续服用6周 ;(2)胃溃疡 :10 mg,qd,po,连续服用8周。5 、 埃索美拉唑 :就是最新的PPI,2000年由德国研发并上市。(1)十二指肠溃疡 :20-40 mg,qd,po,连续服用4-6 周;(2)胃溃疡 :20-40 mg,qd,po, 连续服用6-8 周。消化性溃疡病的诊治规范建议:PPI治疗十二指肠溃疡疗程4周 ,胃溃疡疗程6-

4、8 周 , 对于 H、pylori 阳性的消化性溃疡患者 ,应首先根除H 、 pylori, 继续应用PPI 至疗程结束。不同种类PPI 作用强弱不同的PPI 在抑酸强度、起效时间、抑酸持续时间等方面到底谁更强？下面为大家逐一介绍。1 、 抑酸强度 : 已有研究证实 ,埃索美拉唑抑酸强度明显高于其她种类PPI, 其次为雷贝拉唑 , 而泮托拉唑、 兰索拉唑与奥美拉唑的抑酸强度相似。2 、 起效时间 :雷贝拉唑与酶的结合位点最多, 因此雷贝拉唑为起效最快的PPI, 可在 5 分钟内起到最大抑酸效果 ,兰索拉唑次之 ,奥美拉唑与泮托拉唑再次之。3 、 抑酸持续时间 :衡量抑酸持续时间的方法为监测服药

5、后24 小时内 PH4的时间百分比 ,研究结果显示 , 口服埃索美拉唑 40 mg 抑酸持续时间长于奥美拉唑40 mg 、兰索拉唑30 mg 、及雷贝拉唑20 mg 。4 、 不同疾病治疗效果:有临床数据显示,在胃食管反流病、NSAIDs引起的消化性溃疡的治疗方面,埃索美拉唑均优于其她PPI 制剂 ,在根除幽门螺杆菌方面,埃索美拉唑优于奥美拉唑。综上 ,埃索美拉唑抑酸效果最强,其次为雷贝拉唑,泮托拉唑与兰索拉唑可能优于奥美拉唑。在临床应用中 ,应根据患者的病情需要个体化应用抑酸药物。PPI的不良反应及其机制PPI的短期应用有较好的耐受性, 但长期服用也可能带来诸多风险,下面我们来讲讲不良反应。

6、1 、 骨折 : 有多项研究显示 ,长期应用PPI 、增加PPI剂量可增加骨折风险。可能机制如下:(1)PPI 抑制胃酸分泌 ,使得胃内 PH升高 ,钙的吸收 减少 ;质子泵抑制剂(2)有学者在体外试验中发现,奥美拉唑对破骨细胞上的空泡型质子泵也有抑制作用,并增加成骨细胞活性,干扰骨组织的吸收 - 重建平衡 ,使得骨骼脆性增加 ,在外力作用下更易发生骨折;(3)胃内 PH 升高可反射性地引起胃泌素分泌增多,而胃泌素与奥美拉唑均可引起甲状旁腺增生及功能亢进, 引起低钙高磷 ,直接引起骨质疏松。2 、 感染 :PPI 可增加感染风险,主要包括呼吸系统感染、自发性腹膜炎及艰难梭状芽孢杆菌感染。(1)

7、呼吸系统感染 : 长疗程应用PPI 及高剂量 PPI 更易患呼吸系统感染。可能机制如下:PPI 抑制胃酸分泌 , 胃内PH 上升 ,上消化道细菌过度生长并移位进入呼吸系统;H+-K+-ATP 酶不仅存位于胃壁细胞内,亦存在于呼吸道 , 可通过改变呼吸道内腺体分泌液的PH 值 , 促使呼吸道内原位细菌过度生长;PPI 可能削弱中性粒细胞与自然杀伤细胞的活性 ,导致机体免疫力下降。(2) 自发性腹膜炎 :既往研究表明 ,肝硬化患者应用 PPI 可能增加自发性腹膜炎风险 ,其可能机制为肝硬化患者肠壁水肿 ,肠道通透性增高 ,对细菌的屏蔽作用减弱,细菌从肠道侵入腹腔引起自发性腹膜炎,而PPI减弱胃肠道

8、屏障功能。然而 ,近期的多中心大样本前瞻性研究结果显示,肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎的发生与PPI无关。(3) 艰难梭状芽孢杆菌感染(CDI): 与不使用PPI 的患者相比 ,应用 PPI 的患者 CDI的风险增加0 、6-2 倍 ,可能机制为 PPI 降低胃粘膜屏障,导致机会致病菌如CD繁殖、移位、产生毒素,从而引起腹泻。3 、 低镁血症 :有研究显示 ,PPI的剂量不论高低,均可引起低镁血症, 可能机制为长期应用PPI可能影响瞬时受体电位 M6 通道的功能 ,导致小肠中镁的吸收障碍及机体总的镁储备进行性减少,最终耗竭。长期应用PPI 的患者应定期检测血镁浓度。4 、 缺铁性贫血与维生素B1

9、2 缺乏 : 有报道称 ,长期应用PPI 可能导致缺铁性贫血与维生素B12缺乏 ,其机制为胃内酸性环境就是铁与维生素B12 吸收的重要条件 , 长期抑酸可能导致铁与维生素B12的吸收障碍。5 、 胃底腺息肉 :有研究显示 ,应用 PPI 达 1年以上的患者 , 胃底腺息肉的发生风险就是不用PPI患者的 4 倍 ,停用 PPI 后可退化、消失。6 、 急性间质性肾炎 :1992年首次报道奥美拉唑引起急性间质性肾炎, 随后陆续有其她PPI 引起急性间质性肾炎的报道。 PPI 所致的急性间质性肾炎就是一种罕见而严重的药物不良事件,PPI 其致病机制尚不清楚,多数学者认为与免疫有关。药物及其代谢产物可

10、作为半抗原,与肾小管基底膜正常成分结合形成一种完全抗原,或沉积在肾间质内作为一种触发抗原,直接对抗该抗原而诱导免疫反应。7 、 骨骼肌与心肌不良反应: 有研究证实 ,PPI与多发性肌炎等多种肌病有明确的因果关系, 此外 ,有研究显示 , 泮托拉唑可抑制心肌细胞内钙信号与肌丝活性,从而抑制心肌收缩。8 、 与氯吡格雷联用导致心血管事件风险: 有研究显示 ,氯吡格雷与PPI 联用增加心血管事件及病死率,其机制为PPI 属于 CYP2C19 酶抑制剂 , 而氯吡格雷在肝脏需经CYP2C19进行生物转化 ,因此 PPI 的使用可能会降低氯吡格雷的活性转化与抗血小板效果, 增加心血管事件发生的风险以及再

11、次血栓的风险。在各种PPI 中 ,雷贝拉唑85% 经非酶代谢途径代谢,对氯吡格雷的影响最小,其次为泮托拉唑 ,因其与细胞色素P450 酶的结合力较弱。总之 ,长期应用PPI 存在多种风险 ,重在预防 , 如有可能 , 应尽量避免长期应用PPI, 如必须长期应用,则应加强对其不良反应的监测,尽量减少不良反应的发生。PPI在特殊人群中的应用1 、 肾功能不全 :无需调整剂量。2 、 肝功能不全 :轻中度肝功能不全无需调整剂量,重度肝功能不全需调整剂量,如奥美拉唑及埃索美拉唑每日用量应 20 mg 。3、 老年人 :无需调整剂量。4、 儿童 : 奥美拉唑与兰索拉唑可应用于儿童, 根据体重 , 体重

12、20 kg时,奥美拉唑的用量为 20 mg, 兰索拉唑的用量为30 mg, 而其她类的 PPI 尚无有关研究报道。5、 妊娠期及哺乳期妇女 :根据药品说明书, 各类妊娠药物的安全等级分别为奥美拉唑 (C 级 )、兰索拉唑 (B 级 ) 、泮托拉唑 (B 级) 、雷贝拉唑 (B级 )及埃索美拉唑 (C 级 ), 应根据孕妇具体情况谨慎用药; 因所有种类的 PPI 均可分泌入乳汁 ,哺乳期妇女应慎用 PPI 。总结质子泵抑制剂总结而言,不同种类的PPI抑酸强弱有所差异,其药代动力学亦有所不同, 临床应用要个体化;长期应用不良反应较多,应避免长期应用,必须长期应用者,注意定期监测不良反应; 最后注意

13、特殊人群的PPI使用。目前 ,PPI在消化道疾病中的作用已无可替代, 但仍注意应避免滥用以及敢用不敢停等现象, 只有对PPI的方方面面做到了然于胸,方能在临床应用时成竹在胸。Risk of death among users of Proton Pump Inhibitors: a longitudinal observational cohort study of United Statesveterans目的 :质子泵抑制剂(PPIs) 被广泛使用相关联就是未知的。我们的目的就是检查,其使用与不良事件风险增加有关。然而PPI 使用与全因死亡风险之间的联系。,PPI使用就是否与过度的死亡风险

14、设计 :纵向观察队列研究。设置 :美国退伍军人事务部。参与者 :PPI 或组胺 H2 受体拮抗剂 (H2 阻断剂 )的新用户的主要队列(n = 349 312);其她队列包括PPI 与无 PPI(n =3 288 092) 与 PPI 相比 ,无 PPI 与无 H2阻断剂 (n = 2 887 030)。主要观察指标 :死亡风险。结果 :中位随访时间为5 、 71岁 (IQR 5 、11-6 、37), 与使用 H2阻断剂相比 ,PPI 使用与死亡风险增加相关(HR 1 、25,CI 1 、23 至 1、28) 。与 PPI 使用相关的死亡风险在针对高维倾向评分(HR 1 、 16,CI 1、 13 至 1、 18) 进行调整的分析中较高,两阶段残差包含率估计(HR 1 、 21,CI 1 、 16 至 1 、26) 与 1:1时间依赖倾向得分匹配队列(HR 1 、34,CI 1 、29 ?1 、 39) 。当考虑 PPI 使用而不就是 PPI(HR 1 、 15,CI 1、 14 至 1、 15),PPI使用与无 PPI 与无 H2阻断剂 (HR 1 、23,CI 1 、22 至 1 、24) 时 ,死亡风险增加。 没有胃肠道条件的参与者,与 PPI 相关的死亡风险增加 :PPI与 H2 阻滞剂