肿瘤遗传2013

1、医学遗传学 （Medical Genetics）,郭玉萍,肿瘤遗传 （P211-223）,本章主要内容,肿瘤发生的遗传学基础 肿瘤发生的相关基因,肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的 新生物(neoplasm)。 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞。 (这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果 形成大量细胞的集合肿瘤) 肿瘤遗传学是研究肿瘤与遗传关系以及肿瘤发病 的遗传机理的一门学科。,一、肿瘤发生的遗传学基础,单基因遗传与肿瘤 多基因遗传与肿瘤 染色体畸变与肿瘤 肿瘤遗传易感性,（一）单基因遗传与肿瘤,1、遗传性肿瘤 (hereditary tumor),单个基因异常引起符合孟德尔

2、遗传规律的肿瘤,均呈常染色体显性遗传(AD) 种类和数量少见 通常来源于神经或胚胎组织 多数为恶性，个别为良性且具有不同程度的恶变倾向（遗传性癌前病变）,常见的遗传性肿瘤及其相关基因,视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB),发病情况：1/150001/28000；大多在2岁前发病； 恶性程度高。 临床症状：早期猫眼；后期失明。 基因定位：13q14.1-q14.2。 可分为遗传型和非遗传型。,2、癌家族(cancer family),表现单基因遗传的特点 (AD遗传） 主要发生12种Ca 发病年龄早 男女发病机会均等 垂直传递,指恶性肿瘤特别是腺Ca发病率高的家族,（二）多基因

3、遗传与肿瘤,1、肿瘤发病的种族差异性,不同种族或民族的人其易发的肿瘤不同，某些肿瘤在不同种族中的发病率存在差异性，可能与不同种族的遗传差异、长期的饮食习惯以及环境等因素有关。,2、家族性癌(familial cancer),表现多基因遗传的特点 发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。 多为具有一定家族史的常见恶性肿瘤。 (如1215%的结肠Ca患者有结肠Ca的家族史。部分患有乳腺Ca、 胃Ca、肺Ca、肝Ca等常见癌肿个体其一级亲属患同种Ca的几 率较一般人群高35倍。),指一个家族中多个成员均患有的某种恶性肿瘤,（三）染色体畸变与肿瘤,1、肿瘤与染色体畸变是互为因果的关系,肿瘤细胞是具有染

4、色体异常的有缺陷的细胞染色体畸变 可能是肿瘤发生的表现(结果) 染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因染色体 畸变可能是肿瘤发生的原因,2、肿瘤中染色体数目畸变的特点,多数恶性肿瘤细胞为非整倍体（即异倍体）。 同一肿瘤内的不同细胞染色体数目波动的幅度较大。 一个肿瘤内往往有12个生长占优势或细胞数量比例最大的 干系(stem line)细胞系，干系细胞的染色体数目称为众数 (modal number) ，生长处于劣势的其他核型（数目）的细 胞系称为旁系(side line) 。 肿瘤的生长主要是干系增长的结果；如果肿瘤生长的环境改 变了，旁系也可发展为干系。,某肺癌干系：78条染色体,某

5、肠癌干系：58条染色体,存在各种类型的结构畸变 标志染色体(marker chromosome)多数肿瘤细胞中具有的某种 特定类型的结构畸变染色体是其特征性改变 恶性肿瘤的特征之一 分为特异性标志chr和非特异性标志chr,3、肿瘤中染色体结构畸变的特点（标志染色体）, 特异性标志染色体,指某一类型的肿瘤所特有的标志chr。 常见有“Ph染色体”和“14q+染色体”。,慢性粒细胞白血病的Ph染色体的形成机制及临床意义,慢性粒细胞白血病的特异性标志染色体（CML。1960年，Nowell） t(9;22）t(22pter22q11:9q349qter)（1973，Rowley） （Ph染色体的本

6、质是9q34与22q11断裂后易位所形成的一条比22号chr 还小的近端着丝粒chr） 首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的因果关系。 （为肿瘤染色体理论提供了实验证据） Ph的临床意义：确诊“慢粒” 的主要依据 鉴别诊断“慢粒” 与“骨髓纤维化” 的主要依据 早期诊断 衡量治疗效果的指标之一：Ph或消失 好转 Ph出现或 恶化,marker chromosome,Ph染色体,Ph染色体,其他肿瘤的特异性标志染色体, 非特异性标志染色体,指可以出现在多种肿瘤细胞中的标志chr，并不为 某种肿瘤所特有。 常见有：双微体（DM）、均染区（HSR）、巨大近 端着丝粒chr、巨大亚中着丝粒chr

7、（巨A 染色体）等。,双微体（DM）、均染区（HSR）,（四）某些遗传性缺陷或疾病具有 肿瘤遗传易感性,指某些遗传性缺陷或疾病具有的容易发生肿瘤的倾向性 主要包括三类疾病：染色体不稳定综合症 染色体病 遗传性免疫缺陷病,易发生chr断裂及重排 具有AR、AD和XR的遗传特性 具有不同程度的易患肿瘤的倾向,1、染色体不稳定综合症,染色体不稳定综合征的特征,染色体结构畸变率增加,微核率增加,姐妹染色单体交换率（SCE）增加,常见的染色体不稳定综合征及其易发肿瘤,临床表现：异常皮肤色素沉着，表现皮肤对紫外线敏感，受过 日光照射的皮肤持续发红、色素沉着、形成红斑、 角化过度、甚至萎缩。 细胞遗传学改变

8、：染色体断裂及重排频率增加。 分子遗传学改变：核苷酸切除修复系统(NER)缺陷。 疾病基因：多个，基因异质性。NER有30多种蛋白质，XP至少有 7种变异型。 易发肿瘤：早发性皮肤癌（鳞状上皮细胞癌或基底细胞癌）。,着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP ）,XP患者的皮肤表现色素沉着,染色体数目异常引起的染色体病易并发恶性肿瘤. 21三体（先天愚型）患者易患急性白血病。 18三体易患肾母细胞瘤。 Klinefelter综合征患者易患男性乳腺癌。,2、染色体病,机体正常免疫监视系统不仅能抵御外来抗原的侵入， 也能排斥自身的突变细胞. 各种遗传性免疫缺陷病导致的先天免疫缺

9、陷使突变细 胞逃脱免疫监视而发展成为肿瘤。 Bruton型无丙种球蛋白血症患者易患白血病的风险是 正常人的近千倍。,3、遗传性免疫缺陷病,二、肿瘤发生的相关基因,癌基因 肿瘤抑制基因,（一）癌基因与肿瘤,1、癌基因的发现,癌gene最早发现于病毒体内。 以Rous肉瘤V的致癌过程为例说明癌基因的发现及其 致癌原理。,Rous肉瘤V （RNA病毒）,V的RNA,感染宿主 细胞,V逆转录酶,V的DNA,整合于宿主细胞 的DNA分子中,转录,V的RNA,翻译,V的蛋白质,A：V的外壳蛋白 B：V的反转录酶 C：肿瘤特异性抗原（磷蛋白）,转移,宿主细胞膜上,膜的结构和功能改变,癌细胞,2、癌基因的定义

10、及分类,癌基因(oncogene，onc)定义 是指正常人体和动物细胞以及致癌病毒体内所固有 的能引起细胞恶性转化的核苷酸序列（DNA片段或 RNA片段）。,癌基因的分类,病毒癌基因(V-onc)：存在于逆转录病毒基因组内的一段 核苷酸序列(RNA或RNA片段),细胞癌基因(C-onc)：存在于脊椎动物和人类的正常细胞中的 与病毒癌基因同源的核苷酸序列(DNA片段),3、细胞癌gene的分类,生长因子类(growth factor) 信息转导蛋白类(single transduction protein) 蛋白激酶类(protein kinase) 核内转录因子类(transcription

11、factor),单拷贝的结构gene。 正常情况下癌基因处于没有活性的原癌基因状态并 不致癌。 癌基因是正常细胞中的一些基因，个体发育早期与细胞正常 功能有关。个体发育后期失活成为原癌基因(proto oncogene) 异常情况下癌基因被激活成为活化癌基因而导致癌 症发生。 如果这些基因被激活成为有活性的癌基因（活化癌基因）在 表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面异常 表达，导致细胞无限增殖并恶性转化。,4、细胞癌gene的特点,癌基因可能的激活方式或途径有多种形式。,5、细胞癌gene的致癌原理, 病毒诱导,逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（LTR）插入到 c-onc附近或内

12、部，激活癌基因 LTR含强启动子和增强子, 点突变,c-onc发生单个碱基的替换，导致蛋白质分子结构改变 是癌症的早期变化，具有始动作用,膀胱癌癌基因位于11P13,包括4个外显子和3个内含子,c-onc的数量增加使表达增加，产生过量的蛋白质 产物，导致肿瘤发生。 癌基因扩增的细胞遗传学表现 双微体（DMs）:一对独立存在的小染色体。 均染区（HSRs）：一段约1Mb长的环状DNA片段, 癌基因扩增, 染色体易位,染色体易位导致癌基因易位启动子插入或融合基因形成 染色体易位使原无活性的c-onc移至某些强大启动子或增强子 附近而被激活(启动子插入)或者由于易位而改变了基因结构并 与其他高表达基

13、因形成所谓的融合基因(融合基因形成),8号染色体上的c-myc移至14、22、2号染色体上的IG基因附近 而被激活. 癌基因：8q24的c-myc 启动子：14q32的IGH 22q11的IGL 2q12的IGK Chr畸变及标志染色体：75 t(8;14)(q24;q32)14q 16 t(8;22)(q24;q11) 9 t(8; 2)(q24;q12),Burkitt淋巴瘤(BL) 启动子插入,9号染色体上C-ABL基因与22号染色体上BCR1基因融合形成 BCR1/ABL融合基因而被激活。 癌基因：9q34.1的C-ABL 其他高表达基因：22q11的BCR1 融合基因：BCR1-AB

14、L 8.5kb mRNA210kDa pr. Chr畸变及标志染色体：t(9;22)(q34;q11)Ph,慢性粒细胞白血病(CML) 融合基因形成,9号断裂点: 第1外显子,融合基因,CGL融合蛋白P210,ALL融合蛋白P190,22号两断裂点： 第1、2外显子（ALL）， 第10、11外显子（CGL）,（二）肿瘤抑制基因与肿瘤,1、肿瘤抑制基因的定义,肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。也称抗癌基因(anti-oncogene)。,2、肿瘤抑制基因的种类,多种：Rb、P53、WT、NFl、DCC、APC、

15、 MCC等。 已定位于人染色体的不同区带。 编码的蛋白及功能各不相同，大多涉及细胞周期调节。,3、肿瘤抑制基因的致癌原理,抑癌基因是以一对等位gene的形式存在,抑癌gene的致癌方式杂合性丢失（LOH） 当抑癌gene的杂合子（如RB/rb）再发生一次突变成为隐性 纯合子（rb/rb）时（即两个等位gene都发生突变或缺失而 丧失功能），细胞内正常的抑癌作用消失，最终导致细胞的 恶性转化，此即抑癌gene的杂合性丢失（细胞癌变的关键）,本章重点,单基因肿瘤 肿瘤的标记染色体 癌基因、抑癌基因的概念和作用机制,名词概念 癌家族 (cancer family) 家族性癌 (familial cancer) 遗传性肿瘤 (hereditary tumor) 肿瘤遗传