（医学课件）β-内酰胺类抗生素.ppt

1、Chapter 18 Antibiotics,1,抗生素定义,抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的次级代谢产物，在低浓度下对各种病原性微生物具有杀灭或抑制作用的物质。,抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞具有强有力杀灭、抑制或其他药理作用的药物。,2,抗生素的临床应用,大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。 某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗。 有些抗生素还具有抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂、免疫抑制剂和刺激植物生长作用。 所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于

2、农业、畜牧业和食品工业方面。,3,4,抗生素的结构分类(Classification of Antibiotics),1.-内酰胺类抗生素 (-Lactam Antibiotics) 2. 四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics) 3. 氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics) 4. 大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics) 5. 多肽和多烯类（Peptide and polyene Antibiotics） 6. 其他类（Miscellaneous Antibiotics）,5,第一节 -内酰胺类抗生素,一、基本

3、结构和特征,Penam(青霉烷),Cefem(头孢烯),Monobactam(单环类),6,Penam(青霉烷),Penicillin G (青霉素G ),7,Cefem(头孢烯),Cefalexin (头孢氨苄),Cephaloporins(头孢菌素类),8,Cefem(头孢烯),Cefoxitin(头孢西丁),Cephamycins(头霉素类),9,Monobactam(单环类),Aztreonam (氨曲南 ),10,氧青霉烷和碳青霉烯,Carbapenems (碳青霉烯类),11,典型的-内酰胺类抗生素共有结构特征,1. 均具有一个四元的-内酰胺环;通过N和相邻碳与其它环稠合 2. 母

4、核两个环不在同一平面上,分别在 C5-N4和C6-N5轴折合； 3. -内酰胺的位连有酰胺侧链； 4. C3或C4 (与N相邻的碳原子)有一个游离羧基； 5. 酰胺侧链为-型，青霉素类C5、C6的氢和C3的羧基都是-型，绝对构型为2S、5R、6R；头孢菌素、头霉素类 C6、C7的氢或甲氧基为-型，绝对构型分别3S，5R，6R，7R。,-内酰胺环,氢化噻唑环,氢化噻嗪环,-内酰胺环,12,二、-内酰胺类抗生素作用机制,-内酰胺类抗生素的作用靶点是青霉结合蛋白（PBPs），包括转肽酶、转糖酶、羧肽酶和内肽酶等。 -内酰胺类药物的杀菌作用是通过与PBPs作用而抑制细菌细胞壁的生物合成。,13,细菌细

5、胞壁的结构,14,细菌细胞壁的合成,线状聚糖链短肽,网状多肽,-内酰胺类抗生素,15,大肠杆菌肽聚糖的结构,转糖基酶, 转糖基反应,转肽酶, 转肽反应,D羧肽酶,内肽酶,16,-内酰胺类抗生素的作用机制,-内酰胺类抗生素通过抑制D-丙氨酰D-丙氨酸转肽酶（肽聚糖转肽酶，Peptidoglycan transpeptidase）而抑制细菌细胞壁的合成，使细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，细菌死亡。因此这类抗生素毒性小。,17,-内酰胺类抗生素作用机制示意图,18,转肽酶催化下的转肽作用和青霉素对转肽酶的干扰,转肽酶,19,三、青霉素类（Penicillins ）,青霉素类的主环为四元

6、的-内酰胺环与五元氢化噻唑环的稠合环骈合而成。,20,（一）天然青霉素,21,Penicilin G , Benzyl penicillin (青霉素G,苄青霉素),本品具有良好的抗菌作用，用于治疗各种球菌和G菌。,22,青霉素G存在问题,1.对酸不稳定，不能口服； 2. 不耐酶，碱性条件下不稳定； 3. 耐药性，最主要是被-内酰胺酶破坏； 4. 抗菌谱窄，只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好； 5 . 过敏反应，由其所含的一些杂质引起。,23,1. 不耐酸,某些重金属离子（铜、锌等）、温度和氧化剂都可对上述分解和分子重排起催化作用。,24,2. 不耐酶，碱性条件下不稳定,25,3. 耐药

7、性及机理,对内酰胺类抗生素的耐药性可由 三个不同机制引起： (1)失活酶（尤其是内酰胺酶）； (2)作用靶部位(PBPs)的修饰； (3)细胞膜通透性的降低； (4)细菌增强外排。,26,5. 过敏反应,-内酰胺抗生素在临床使用时，对某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡。 -内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性，外源性过敏原主要来自-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。,27,青霉素的过敏原,青霉素中过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基。 由于不同侧链的青霉素都能形成相同结构的抗原决定

8、簇青霉噻唑基，因此青霉素类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。,28,（二）半合成青霉素（ Semi-synthetic Penicillins）,1. 耐酸青霉素 2. 耐酶青霉素 3. 广谱青霉素,29,半合成青霉素的制备的一般方法 Synthesis of Semi-synthetic Penicillins,半合成青霉素的合成是以6-APA为基本母核，接上各种酰胺侧链。,30, 酰氯法, 酸酐法, N，N-二环己碳二亚胺（DCC）法,31,1. 耐酸青霉素,6-位酰胺侧链的-碳上具有吸电子基，可降低羰基上氧原子的电子密度，其诱导效应阻碍了青霉素的电子转移而不能生成青霉二酸，对酸稳定。,

9、32,2.耐酶青霉素,6-位酰胺基-碳上引入空间位阻较大的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，对酶稳定。,耐酶，耐酸,33,3. 广谱青霉素,6-位酰胺基侧链-位上引入极性亲水性基团，如-NH2、 -COOH、-SO3H等，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。,34,匹氨西林,氨苄青霉素的亲脂性较差，口服用药只吸收3040，将极性基团羧基酯化，制成匹氨西林。,35,仑氨西林和酞氨苄西林,36,广谱青霉素的构效关系,1. 改变药物的极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。在6-位酰胺基-碳上引入亲水基团，如-NH2, -SO3H, -COOH等可扩大抗菌谱，基团的亲水性越强，对革兰氏阴性菌越强，对绿

10、脓杆菌有效。 2. 在分子适当的部位引入空间位阻可克服耐药性。在侧链适当引进杂环，如噻吩、萘啶、哌嗪等，不仅有利于广谱性质，而且具有耐酸和耐酶作用。 3. C3羧基的是基本活性基团，进行酯化，有利于增进口服吸收和药代动力学性质，延长作用时间。 4. 6-位引入甲氧基或甲酰胺基，可增加-内酰胺环的稳定性。,37,氨苄西林的合成路线,(6-APA),PCl5,38,四、头孢菌素及半合成头孢菌素,头孢菌素从真菌顶头孢菌中衍生出来，头孢菌素C，N，和P，其中头孢菌素C(Cephalosporin C)抗菌谱广，毒性小。,39,头孢菌素C(Cephalosporin C),40,(一)Cephalosp

11、orin 的一般特征,头孢菌素C的母核是四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。 头孢菌素四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。 结构中C-C的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比青霉素更稳定。 头孢菌素的过敏反应低。,D-氨基己二酸,7-氨基头孢霉烷酸,CH2OAc,41,（二）半合成头孢菌素的发展概况,第一代对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。 第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。 第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近

12、)，对革兰氏阴性菌的作用较第二代更为优越。 第四代的3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性和抗菌谱和耐酶性。,42,（四）半合成头孢菌素的构效关系,43,1. 对I部位改造的构效关系（1）,C-7酰胺侧链引入亲脂性取代基能增强抗菌活性或扩大抗菌谱。 依据青霉素的经验，7位酰胺的位引入亲水性基团，可扩大抗菌谱。,44,头孢氨苄(Cefalexin),45,1. 对I部位改造的构效关系（2）,许多第三代头孢菌素都有氨噻唑侧链， 该侧链的导入增加药物对青霉素结合 蛋白的亲和力，抗菌活性更强。,46,头孢噻肟钠(Cefotaxime Sodium),47,2. 对I

13、V部位改造的构效关系,48,C位乙酰氧基的所引起的反应(1),49,C位乙酰氧基的所引起的反应(2),Cephalosporin C3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。,50,3. 对II部位改造的构效关系,7位引入CH3O的衍生物称为头霉素，由于甲氧基的空间位阻作用，阻止对-内酰胺酶与-内酰胺环接近，增加了药物对-内酰胺酶稳定。 头孢菌素 C(Cephamycin C)对革兰氏阴性菌的作用较强，但对革兰氏阳性菌的活性较差，对-内酰胺酶稳定。,51,Cefoxitin(头孢西丁),52,4. 对III部位改造的构效关系,Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲

14、基取代后，其活性不会显著降低，分别称为氧头孢烯类和碳头孢烯，是非天然的-内酰胺抗生素。,53,拉氧头孢(Latamoxef),54,5. 2位羧基,头孢菌素类的羧基制成二酯的前药也使生物利用度提高。 头孢特仑制成新戊酰氧甲酯，提供了口服吸收率。,55,半合成头孢菌素的一般制备方法,利用头孢菌素C等为原料，在相应条件下，生成7-氨基头孢烷酸（7-ACA）或7-ADCA(7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯 )，这是半合成头孢菌素的主要中间体。 它与相应侧链酸酐或侧链酰氯进行缩合，即可制得各种半合成头孢菌素。,56,半合成头孢菌素的主要中间体,57,头孢氨苄(Cefalexin),58,头孢氨苄的合

15、成路线,59,五、其他的内酰胺类抗生素,碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环-内酰胺抗生素通常称为非经典的-内酰胺抗生素。,60,-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。 -内酰胺酶抑制剂是针对细菌对-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。,61,克拉维酸(Clavulanic Acid),克拉维酸属于氧青霉烷类。 克拉维酸从链霉菌(Streptomyces Clavuligerus) 得到的非经典的-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床的-内

16、酰胺酶抑制剂。,62,舒巴坦(Sulbactam),舒巴坦属于青霉烷砜类，为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制。 舒巴坦和-内酰胺酶发生不可逆的反应使酶失活，当抑制剂去除后，酶的活性也不能恢复。其作用比较显著。 舒巴坦对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有作用，当与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌作用。,63,舒它西林(Sultamicillin),舒巴坦口服吸收很少，通常将其与氨苄西林以1:2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用。但这种混合物不太稳定，极易破坏失效。 为了改变其口服吸收能力，将舒巴坦与氨苄西林（氨苄青霉素）以1:1的形式以次甲基相连形成双脂结构的前体药物，称为舒它西林(Sultamici

17、llin)。,64,（一） 碳青霉烯类,硫霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。 硫霉素的抗菌谱很广，包括了绝大多数革兰氏阳性和阴性细菌以及绿脓杆菌。对大肠杆菌和绿脓杆菌的PBP2的亲和力特别强。对绝大多数内酰胺酶不敏感。但是其化学性质及代谢特性均不稳定，易代谢氧化。,65,亚胺培南(Imipenem),亚胺培南比硫霉素稳定，抗菌活性和抑酶作用均比硫霉素强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分

18、解失活。在临床上亚胺培南通常和西拉司丁合并使用，西拉司丁为肾肽酶抑制剂，保护亚胺培南在肾脏中不被肾肽酶破坏，同时也阻止亚胺培南进入肾小管上皮组织，因而减少亚胺培南排泄，并减轻药物的肾毒性。,66,（三） 单环-内酰胺抗生素,氨曲南(Aztreonam) 氨曲南是在诺卡霉素基础上得到的第一个全合成单环-内酰胺抗生素 ,对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障副反应少。临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效良好。,67,六、-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些-内酰胺抗生素在未到达

19、细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。 -内酰胺酶抑制剂是针对细菌对-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。,68,克拉维酸(Clavulanic Acid),克拉维酸属于氧青霉烷类。 克拉维酸从链霉菌(Streptomyces Clavuligerus) 得到的非经典的-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂。,69,舒巴坦(Sulbactam),舒巴坦属于青霉烷砜类，为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制。 舒巴坦和-内酰胺酶发生不可逆的反应使酶失活，当抑制剂去除后，酶的活性也不能恢复。其作用比较显著。

20、舒巴坦对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有作用，当与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌作用。,70,舒它西林(Sultamicillin),舒巴坦口服吸收很少，通常将其与氨苄西林以1:2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用。但这种混合物不太稳定，极易破坏失效。 为了改变其口服吸收能力，将舒巴坦与氨苄西林（氨苄青霉素）以1:1的形式以次甲基相连形成双脂结构的前体药物，称为舒它西林(Sultamicillin)。,71,第三节 四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics),四环素类药物是由放线菌产生的一类口服的广谱抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌，包括厌氧菌有效。 四环素类药物是许

21、多细菌感染如霍乱、斑疹伤寒和出血热的首选药。 该药毒性小、极少发生过敏反应。 但是目前耐药现象严重。,72,一、基本结构和作用机理,其结构上都具有由四个线性紧连着的环组成的化学结构，有一个甲酰基团。,73,四环素类抗生素的作用机理,四环素的作用机制是与核糖体30S亚基结合，与细菌形成金属络合物，抑制蛋白质的合成。,74,二、四环素类药物的发展和构效关系,R1 R2 R3 R4 土霉素(Oxytetracycline) -OH -OH -CH3 -H 金霉素(Chlotetracycline) -H -OH -CH3 -Cl 四环素(Tetracycline) -H -OH -CH3 -H,四环

22、素类抗生素结构中6位羟基极性大，影响药物在体内的吸收及稳定性。,1952年,1948年,1950年,75,四环素类的构效关系,1.结构中四个环是生物活性所必须的。A环14位的取代基是抗菌活性的基本药效团。 2. C-11C12位双酮系统结构对抗菌活性很重要。 3. C-5C9位的改造可保留及增强活性。7位吸电子基团增强活性。 4.去除6位羟基可消除结构中的不稳定因素。,76,盐酸多西环素(Doxycycline Hydrochloride),又称为盐酸脱氧土霉素或盐酸强力霉素，为半合成四环素类衍生物。 亲脂性增加，抗菌作用最强，是四环素的10倍；长效，一天一次。,77,美他环素,美他环素作用与

23、多西环素相似。,78,硫代四环素,抗菌作用优于多西环素、长效、抗菌谱广。,79,三、四环素类的化学性质,酸碱两性。 干燥条件下稳定，遇光易变色。 在酸碱条件下均易发生变性反应。,80,1. 四环素在酸性条件下不稳定,在酸性条件下，C6上的醇羟基和C5上的氢发生反式消去反应，脱水为脱水物，使活性减弱或完全消失。,5,81,2. 四环素在碱性条件下不稳定,在碱性条件下，C环破环生成内酯结构。,82,在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化，磷酸根、醋酸根加速此反应,83,.四环素和金属离子的反应,分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子螯合，形成有色

24、络合物。,84,第三节 氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类抗生素是是一个或多个羟基基团被糖基取代的氨基环醇化合物。 该类抗生素分子呈碱性，在水中溶解度很高且不易溶于脂类，因而在口服给药时，很难被吸收。所以这类抗生素是通过一种特殊的主动运输机制进入细菌膜内的。,85,氨基糖苷类抗生素结构特征,这类抗生素的化学结构通常由1，3-二氨基肌醇，如链霉胺(Streptamine)，2-脱氧链霉胺(2-Deoxystreptamine)，放线菌胺(Spectinamine)为甙元与某些特定的氨基糖通过糖甙键相连而成。,86,氨基糖苷类抗生素的作用机理,这类的作用机制是与核糖体30S亚基结合，细菌抑制蛋白质的合成

25、。,87,一、链霉素,链霉素是1940年发现的，是第一个氨基糖苷类抗生素，主要用于抗结核。 缺点：一是易产生耐药性，须联合用药；再是耳毒性。,88,链霉素在酸性条件下不稳定,在酸性条件下水解成一分子链霉胍和一分子链霉双糖胺，链霉双糖胺进一步水解得链霉糖和N-甲基葡萄糖胺。,89,链霉素在碱性条件下不稳定,链霉素在碱性条件下水解，也可的得到链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖胺，链霉糖重排为麦芽酚。,麦芽酚与Fe3+反应生成紫红色络合物，可用作鉴别和含量测定。,90,二、卡那霉素(Kanamycin),91,细菌酶类导致卡那霉素B失活的修饰位点图示,金黄色葡萄球菌,金黄色葡萄球菌,普遍，假单胞菌株,9

26、2,阿米卡星Amikacin,阿米卡星在卡那霉素A 的1位引入立体位阻，降低钝化酶失活作用。因此抗菌作用比卡那霉素A强，甚至对绿脓杆菌有效。,93,地贝卡星,地贝卡星去除卡那霉素B 的3和4位羟基，降低钝化酶失活作用，克服耐药性。,94,阿贝卡星,阿贝卡星在地贝卡星 的1位引入立体位阻，不易被钝化酶攻击。抗菌作用比阿米卡星强，且肾耳毒性低。,95,三、庆大霉素(Gentamicin),1963年，从紫红小单胞菌中分离得到含多种组份的庆大霉素复合物。临床上庆大霉素是指含庆大霉素C1，C1，C2的混合物。 庆大霉素的3和4位都没有羟基，所以，3位不能被磷酸化，4位不能连上核苷酸。 抗金黄色葡萄球菌

27、和革兰氏阴性菌的活性很高。它对假单胞菌和几种变形杆菌的极高活性特别重要。,96,西索米星和奈替米星,奈替米里的抗菌谱比庆大霉素宽，对庆大霉素抗性菌株也有活性。,97,第四节 大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics),大环内酯类结构特征：具有多羟基的1416元环内酯，13个去氧氨基糖，至少在5位有一个糖苷基，在3位上常有第二个糖苷基。,16原子,AS=氨基糖； NS=中性糖,98,大环内酯类抗生素作用机理和抗菌谱,它们的作用机制为与核糖体50S亚基形成复合物而特异地抑制细菌的蛋白合成。 它们的抗菌谱与青霉素G类似，对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌有高活性。另外，它们对军团菌

28、、支原体和衣原体也有活性。,99,一、红霉素及其结构改造的衍生物,红霉素是使用最广泛的大环内酯类抗生素，于1952年从链霉菌erythreus的发酵物中分离得到，由红霉素A、B和C的混合物组成，其中最主要的、活性最高的组分是红霉素A，B活性低，毒性大，C的活性也很低。,100,红霉素A (Erythromycin A),脱氧氨基糖,克拉定糖,101,红霉素的抗菌作用,红霉素对革兰氏阳性菌活性很高，用于链球菌和肺炎球菌引起的感染。 它对通常具有抗性的葡萄球菌活力较低，对某些革兰氏阴性菌具有活力，如奈瑟菌、嗜血杆菌和鲍特菌。 20世纪70年代后期，新发现红霉素及其衍生物对内酰胺抗生素无效的支原体、

29、衣原体、弯曲菌、变杆杆菌以及一些棘手的新致病源如躬形体、螺旋体有特殊的治疗效果，是治疗军团病的首选药。还发现大环内酯的新药理活性，如抗寄生虫、抗病毒、抗肿瘤、酶抑制剂等，所以对大环内酯药再度重视。 红霉素缺点是抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期12h，对胃肠道有刺激，在酸中易分解失活。 红霉素化学性质不稳定，在酸性环境下易发生苷键水解，遇碱内酯环则易破裂。,102,红霉素在酸性条件下不稳定的原因,红霉素通常可用于口服，但在酸性环境下易失活，这是导致它的口服吸收水平不稳定的主要因素，这种失活与9位羰基和6位羟基之间形成一个半缩酮环有关。,103,红霉素的酯和盐,R A C2H5OCO 红霉素碳酸乙酯 CH3(CH2)16CO 红霉素硬脂酸酯 C2H5CO C12H25SO3H 依托红霉素(无味红霉素) CH3CO CH3(CH2)16CO 醋硬脂红霉素,A,104,罗红霉素,在红霉素化学结构上进行结构改造，得到罗红霉素 。罗红霉素对酸稳定，口服吸收迅速，副作用小，具有最佳的治疗指数，多用于儿科。,105,阿奇霉素,阿奇霉素内酯环被插入一个氮原子而扩大了，使抗生素具有更强的活性，并对某些革兰氏阴性菌具有更高活力，还能拮抗衣原体。另外，它显示了更好的药物动力学特征，对肠胃的刺激更低些。,106,克拉霉素,克红霉素对胃肠道的刺激比红霉