纯红细胞再障与促红素

1、纯红细胞再障与促红素的应用,纯红细胞再障与促红素的应用(Pure red cell aplasia, PRCA),纯红细胞再障概述，临床表现及诊断 纯红细胞再障的系列报道 促红素品名及区别 纯红细胞再障发生机制及影响因素 纯红细胞再障的处理,纯红细胞再障概述,在70年前就有报道 一种少见病，与多种疾病有关。但还没有发病率的确切数据 一种血液病，有以下几方面的特征 正细胞正色素性贫血 网织红细胞减少 具有原幼红细胞几乎消失而其他两系正常的骨髓像,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475,纯红细胞再障概述,近年来(1998)出现了应用促红素的慢性

2、肾衰病人中发生纯红细胞再障(PRCA)的报道 大多与应用促红素(Eprex)有关 病因是在体内产生了抗红细胞生成素中和抗体,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475 Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584-1585 Casadevall and Mayeux N Engl J Med 2002;346:1585 (correction N Engl J Med 2002;347:458),纯红细胞再障临床表现,促红素治疗相关性PRCA 促红素治疗效果下降，血红蛋白水平下降 病人发生严重贫血，需依赖于输

3、血,纯红细胞再障诊断标准,只有通过行骨髓涂片和血细胞计数才能明确诊断 需符合以下特征性表现： 正细胞正色素性贫血 网织红细胞计数 10,000/mm3 骨髓象中的原幼红细胞几乎消失( 5%) 原幼红细胞在早期即发生成熟障碍 能检测出特异性的抗促红细胞生成素抗体,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475 Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2002;346:1585 (correction N Engl J Med 2002;347:458),纯红细胞再障的系列报道,2002年11月 考虑到40例有关应用Ep

4、rex后出现PRCA的 病例报告后，欧盟要求把对Eprex的警告加入SmPC 2002年2月 Casadevall等在NEJM的文章中描述了13个PRCA病人的 抗促红素中和抗体 2002年5月 FDA NEJM信函中报道了从1997年7月到2001年12月期 间的82个病例 - 其中4例发生在美国国内，为应用促红素(Eprex)之后 - 另外78例发生在欧洲，为应用促红素（Eprex） 之后,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475 Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584-1585,纯红细胞再障的系

5、列报道,2002年5月 FDA在NEJM上的信中指出：促红素的用药剂量与纯红 细胞再障的发生无关 2002年5月 Casadevall和Mayeux在NEJM上报道了从欧洲，澳大利 亚，加拿大的39例病人血清中检测出抗促红素中和抗体 - 38例应用了促红素(Eprex) - 只有1例应用促红素(罗可曼),Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475 Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2002;346:1585 (correction N Engl J Med 2002;347:458), 02年5月31日 在

6、应用Eprex后共有141例可疑PRCA病 例，114例确诊病例 - 与通过静脉或皮下给药应用Eprex有关 - 通过皮下给药途径的发病率高,纯红细胞再障的系列报道,Johnson 346:1584-1585 Johnson 100:79-89,用IEF比较异构体的构成,Storring et al Br J Haematol 1998;100:79-89,活性成分的差别,皮下给药后的药物动力学和药效学特性 促红素的半衰期更长 促红素的血清浓度明显高于促红素 促红素的网织红细胞反应明显高于促红素 生物学特性 促红素有更高的生物学活性,Storring et al Br J Haematol 1

7、998;110:79-89 Halstenson et al Clin Pharmacol Ther 1991;50:702-712,小结：活性成分的差别,促红素有不同的生物学、药物动力学和药效学特性 促红素比促红素半衰期长，血清浓度和网职红细胞反应显著高于促红素,纯红细胞再障发生机制,多种因素(配方、储存) 促红素集聚或三维机构改变 促红素抗原性改变 刺激机体产生产生抗促红素抗体 抗体与促红素结合，促红素耗减 纯红细胞再障,影响纯红细胞再障的因素,配方的影响 皮下注射的作用 贮藏条件的影响,配方的影响,蛋白质具有三维结构，如果剂型没有充分稳定化，就容易使之在溶液中具有不稳定性 不稳定性导致三

8、维构象的改变，从而发生蛋白质的集聚或者断裂 可能改变蛋白质的免疫原性和效能,配方的影响,促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低 如果没有成分稳定化，可能发生集聚或变性 免疫原性增强，而生物活性降低 一种合适的药剂配方要求便于安全运输和操作，同时没有发生集聚和变性的危险 这在自我给药的情况下尤为重要,配方成分上的差别,罗可曼和Eprex在药剂稳定化步骤中所用的试剂种数不同 罗可曼所用试剂大于5种 Eprex只用2种 罗可曼和Eprex所用稳定剂种类不同 Eprex的配方在1998年后发生了改变：吐温80和甘暗算替代了人血清白蛋白(HSA) 罗可曼从来不含人血清白蛋白，自从十余年前投产以来，配方

9、中所用的稳定剂一直保持不变，而生产厂址也没有迁移过,配方的影响,促红素生产中使用的主要药剂稳定剂,促红素* 促红素* 罗可曼 (美国) (欧洲) (促红素) 人血清白蛋白 明胶80 明胶20 甘氨酸 甘氨酸 其他5种氨基酸的复合物 氯化钙 尿素 * Epogen，Procrit，Eprex prior to 1998；* Eprex after 1998,配方的影响,小结：配方的重要性,促红素的配方中必须含有效的稳定剂 以防集聚和变性以及继发免疫原性增强和生物活性降低 以便安全运输和处理 十余年来，罗可曼所含的剂型稳定剂没有任何改变 Eprex所含的剂型稳定剂在1998年后作过调整 剂型稳定剂

10、的区别似乎决定了它们总体上不同的稳定性，而这在罗可曼和Eprex所推荐的贮存和处理原则中得到了体现,配方的影响,皮下给药的作用,基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人体没有免疫原性,皮下给药的作用,如果人类蛋白的结构发生改变(如变性或集聚)，从而被机体认作异体蛋白，那么它就会产生免疫原性 当一种结构改变的蛋白采用皮下注射的方式进入人体时，这种产生免疫原性的过程更容易被触发,所观察到的病例的纯红细胞再障模式是否由促红素的皮下给药诱发？,两项独立的观察评论的结果提示，有其他因素能更好的解释最近纯红细胞再障病例的急剧上升,加拿大肾脏病协会委员会的观点,虽然报道的绝大多数PRCA病例牵涉到促红

11、素的皮下注射，但是相当系列的证据并不支持把给药途径本身作为主要因素：给药途径可能增强免疫原性，但并不会产生免疫原性 1. 1998年以前，也就是Eprex主要采用皮下给药途径 的时候，这种病例相当少见 2. 在使用其他促红细胞生成物质的人群中很少有 PRCA 病例的报道，而这些药物同样广泛的采用皮 下注射途径,Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2002,促使Eprex产生免疫原性的潜在因素,PRCA病例与不含人血清白蛋白的预注式注射器的引入存在时间上的相关性 预注式注射器中含有的硅油小滴在一定条件下可能促

12、进蛋白的集聚，从而诱导抗促红素抗体的产生 药品分发环节中操作不当以及缺乏温度控制,Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2002 Health Sciences Authority, Singapore, Drug Safety Information No. 5;27 August 2002,小结：皮下给药的作用,安全给予一种蛋白质的关键在于这种蛋白在溶液中的稳定性 日益风行的皮下给药途径不可能促发PRCA病例数的上升 给药途径不会赋予免疫原性 1998年以前或是使用其他皮下注射的促红细胞生成的药物，都鲜有

13、患者发生纯红细胞再障 因此更大的可能是，九十年代末Eprex配方的改变导致了它相对的不稳定性，而皮下给药则加剧了这种不稳定性,贮藏的影响,Eprex 贮存于2 8，不宜冷冻与振荡，避光保存 柜藏期限18(注射器中)或24个月(玻璃瓶中) 罗可曼 贮存于2 8 可离开冰箱达3(注射器中)或5天(玻璃瓶和暗盒中) 柜藏期限24(注射器和暗盒中)或36个月(玻璃瓶中),Eprex and NeoRecomon SmPCs,导致Eprex免疫原性的潜在因素,PRCA的发生和无HAS的Eprex注射剂应用之间的暂时关系 注射器中的硅油滴在特定条件下可能导致促红素的聚集，从而导致抗促红素抗体的形成 在Ep

14、rex分发过程中缺乏温度控制以及不合理的使用,Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2002 Health Sciences Authority, Singapore, Drug Safety Information No. 5;27 August 2002,皮下给药的优势,比静脉给药更有效 在相对较低的剂量下就能将血红蛋白维持在相同的靶目标水平 所需剂量的减少导致治疗成本的降低 最近对27项前瞻IV/SC对比研究的meta分析(n=916) 在皮下注射促红素的患者中 平均剂量的减少达48IU/千克体重/周

15、平均每年每位患者节约$ 1,761,Besarab et al Am J Kidney Dis 2002;40:439-446,皮下给药的优势,皮下给药途径允许自我给药，从而有利于患者的独立并能增进依从性 皮下给药的罗可曼能够通过一种用户友好的自我给药装置(Reco-Pen)1,2给予 皮下给药的罗可曼可以每周一次给药3,4 从而减少患者针刺之苦而且对患者更方便,1 Gallar Ruiz et al Clin Drug Invest 2000;20:151-158 2 Kleophas et al Nephrol Dial Transplant 2001;16:A137 3 Weiss et

16、 al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2014-2019 4 Locatelli et al Am J Kidney Dis 2002;40:119-125,每周一次皮下给药的罗可曼,在稳定血液透析病人中的两项罗可曼 研究(combined n=331) Weiss et 2002：罗可曼每周一次与每周2 3次给药，在维持血红蛋白水平方面同样安全有效 Locatelli et al 2002：罗可曼每周一次与没周3次治疗，在维持红细胞比容方面疗效一致，剂量需求相当,Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2014

17、-2019 Locatelli et al Am J Kidney Dis 2002;40:119-125,每周一次皮下给药的罗可曼,罗可曼每周一次的皮下给药与每周3次给药同样耐受性良好1,2 没有注射局部疼痛的报道1,2 强有力的临床证据表明，与促红素相比，相当剂量的罗可曼皮下给药所引起的局部不适要轻得多3,1 Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2014-2019 2 Locatelli et al Am J Kidney Dis 2002;40:119-125 3 Veys et al Clin Nephrol 1998;49:41-4

18、4,对于透析病人和慢性肾脏病病人，美国和欧洲的指南都倾向于采用皮下给药的方式,EBPG Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 5) NKF-DOQI guidelines Am J Kidney Dis 1997;30(Suppl 3):192-240 NKF-K/DOQI guidelines-update 2000 Am J Kidney Dis 2001;37(Suppl 1):182-238,小 结,美国和欧洲的指南都倾向皮下给药 所需剂量和减少似的治疗成本降低 鼓励自我给药 罗可曼皮下给药 能通过Reco-Pen自我给药 能够每周一次给药 比促红素皮下给药所引起的注射部位疼痛明显轻微 由于与Eprex相关的PRCA病例越来越多，因此，为了保护皮下给药途径的益处，在检测到抗促红素抗体之前，我们有必要考虑更换促红素种类,欧盟所采取的管理模式,国家模式 传统药品 特有药品 几个国家之间的