PPI药理学基础与合理用药课件

1、PPI药理学基础与合理用药,质子泵抑制剂药理学基础与临床合理应用,临床药学室:2017.05,PPI药理学基础与合理用药,临床应用,十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎； 与抗生素联合用药，清除幽门螺杆菌的治疗； 治疗或预防非甾体类抗炎药相关的消化性溃疡、胃十二指肠糜烂或消化不良症状； 用于慢性复发性消化性溃疡和反流性食管炎的维持治疗； 用于胃食管反流病的烧心感和反流等的对症治疗； 溃疡样症状的对症治疗及酸相关性消化不良； 用于卓-艾氏综合征的治疗； 非食管静脉曲张性上消化道出血时的抑酸止血治疗； 急性胰腺炎的辅助性抑酸治疗； 应激相关性粘膜病变的治疗或预防。,PPI药理学基础与合理用药,奥美拉

2、唑 Omeprazole (1988年，瑞士、德国） 兰索拉唑 Lansoprazole (1992年，日本） 泮托拉唑 Pentoprazole (1995年，德国） 雷贝拉唑 Rabeprazole (1998年，日本） 埃索美拉唑 Esomeprazole (2000年，英国） 艾普拉唑 IIaprazole (2007年，韩国),PPIs(Proton Pump Inhibitors),PPI药理学基础与合理用药,PPIs化学结构特点,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,PPI药理学基础与合理用

3、药,PPI构效关系,PPI药理学基础与合理用药,PPIs作用机制,PPI药理学基础与合理用药,PPI作用的靶位,器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管 分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶） 分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822),PPI药理学基础与合理用药,PPIs药理作用,最有效抑制胃酸分泌 抑制80-95%机体本身和食物刺激产生的胃酸 抑酸作用持续24-48 hr PH4发挥药理作用,PPI药理学基础与合理用药,各种PPI在最大抑酸强度上没有明显差别但抑酸效应的维持时间有差异,从药理学角度,PPI药理学基础与合理用药,PPIs抑酸能力强弱,埃索美拉唑雷贝拉

4、唑兰索拉唑泮托拉唑奥美拉唑 H2RA 艾普拉唑抑酸效果有数据表明优于奥美拉唑，但仅限于十二指肠溃疡的治疗。,PPI药理学基础与合理用药,PPIs药代动力学特点,PPI药理学基础与合理用药,特殊人群（老年人）,PPI药理学基础与合理用药,特殊人群（儿童）,PPI药理学基础与合理用药,特殊人群（妊娠）,妊娠期妇女是GERD的高危人群，大约有2/3的妊娠期妇女会出现烧心、反流症状。 PPIs在妊娠期妇女使用的安全性和有效性资料有限，一般不推荐使用。 仅对于在调整生活方式的基础治疗及H2受体阻断剂、胃黏膜保护剂硫糖铝治疗效果不佳时，充分评估患者的受益风险比后，考虑使用PPIs。 对于GERD患者，难治

5、的、严重的胃食管返流妊娠期妇女可以使用PPIs。 PPIs中优先选择兰索拉唑或奥美拉唑，与奥美拉唑相比,兰索拉唑安全性相对较高，但目前美国推荐妊娠期使用兰索拉唑，而英国卫生部相关指南推荐使用奥美拉唑。,PPI药理学基础与合理用药,PPI药理学基础与合理用药,特殊人群（妊娠）,PPI药理学基础与合理用药,特殊人群（哺乳）,PPI药理学基础与合理用药,肝肾功能不全患者,PPI药理学基础与合理用药,PPIs 常见不良反应,长期使用，不良反应发生率明显增加,PPI药理学基础与合理用药,腹泻,考虑可能与感染有关,Am J Gastroentero l 2007, 102 ( 9) : 2047-2056

6、. In fect Immun, 2008, 67( 2 ) : 639-645.,Tennant等建立了一种鼠模型, 其H+ /K+ -ATP酶基因突变, 导致胃内持续呈高pH 值环境, 这种小鼠对耶尔森菌、沙门菌、柠檬酸菌及梭状芽胞杆菌的感染率明显增加。PPIs治疗还可能导致正常肠道菌群紊乱, 引起腹泻。,Lewis等在接受PPIs治疗的十二指肠溃疡患者中进行了研究, 发现治疗后其小肠肠菌量明显增加, 细菌肠道内转移的速度也增加。,PPI药理学基础与合理用药,感染风险,艰难梭状芽孢杆菌 其它细菌引起的肠道感染 儿童急性胃肠炎 CAP,PPI药理学基础与合理用药,PPIs抑制胃酸分泌,Gut

7、,2007, 56( 112) : 1678-1684. Rap id Commune M ass Spect rom, 2010, 24( 5) : 529-534.,PPIs 34: 338-341.,PPI药理学基础与合理用药,对于应用氯吡格雷预防血栓形成的具有心肌梗死或卒中风险的患者，若同时应用奥美拉唑，会导致氯吡格雷的疗效无法完全发挥。 由于氯吡格雷和PPIs的血浆半衰期都比较短，其可能的相互作用机制又为竞争抑制，因此通过延长两种药物的服用间隔时间，理论上可以最大可能的降低相互作用的可能性，另外可根据临床实际情况，选择应用相互作用潜在可能性较小的PPI(雷贝拉唑)。,影响经CYP45

8、0代谢药物的代谢,PPI药理学基础与合理用药,PPI引发严重心血管事件,著名学者Baldwin CM、Keam SJ 带领5 个国家7 位专家集体研究结果，全面、高度评价雷贝拉唑为高效、低毒、经济的药物,PPI药理学基础与合理用药,治疗方案调整,增加氯吡格雷剂量; 改用对CYP2C19 影响小的PPI，如雷贝拉唑，消除不良的药物相互作用; 改用H2受体阻断剂雷尼替丁、法莫替丁，但不能选用西咪替丁; 加用糖蛋白b /a受体阻断剂，如依替非巴肽等; 更换新药，如普拉格雷( prasugrel) ; 有条件尽可能先查CYP2C19* 2 / * 3。,PPI药理学基础与合理用药,PPI药理学基础与合

9、理用药,相互作用,奥美拉唑存在代谢个体差异大和药物相互作用多等问题，一些经过CYP 特别是CYP2C19 代谢的药物，如地西泮、苯妥英、华法林等，其半衰期因与本品合用而延长，进而延长药效。 兰索拉唑主要通过CYP3A4代谢，次要途径CYP2C19，但同奥美拉唑一样也是非线性代谢，代谢差异偏大。同时数据显示兰索拉唑也能延长地西泮、苯妥英等药物的代谢与排泄。 泮托拉唑，其在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450 依赖性酶的亲和力低，故抑制作用较弱，后有又经非饱和性的II相代谢反应，泮托拉唑与其它通过CYP2C19酶系代谢的药物间如卡马西平、咖啡因、地西泮、双氯芬酸、地高辛、乙醇、格列苯脲、

10、美托洛尔、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、茶碱、华法林和口服避孕药等，均未发现有明显临床意义的相互作用，是药物间相互作用最少的PPIs。 雷贝拉唑主要通过非酶代谢,不具有特异性的细胞色素P450同功酶效应。与华法林、安定、苯妥英、茶碱等合用时不会发生相互作用，但与地高辛、酮康唑、环孢素A均存在一定相互影响，但程度较小，是较安全的质子泵抑制剂。 埃索美拉唑与奥美拉唑不同，虽然代谢也主要通过CYP2C19 ，次要通过CYP3A4，但这两种酶介导埃索美拉唑与奥美拉唑代谢的比例不同，并且具有代偿性，故埃索美拉唑对药物相互作用影响程度减小，影响品种减少,PPI药理学基础与合理用药,抑酸能力：EsoRabL

11、anPanOmp H2RA 基因多态性：OmpPanLanEsoRab 药物间相互作用发生率大小： PanRab、EsoLanOmp,PPI药理学基础与合理用药,考虑PPI影响其他药物代谢时，泮托拉唑可作为首选，雷贝拉唑、埃索美拉唑可选。,PPI药理学基础与合理用药,影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度,优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间,PPI药理学基础与合理用药,PPI作用的优化,目标：延长单次给药的抑酸持续时间 途径：合理使用、少的不良反应、少的药物相互作用,PPI药理学基础与合理用药,优化合理使用PPI,同类药物联用或重复用药，不良反应增加或造成浪

12、费,同类药物重复使用,PPI药理学基础与合理用药,给药频度的影响,一定程度上增量的效果弱于增加给药频度 20mg bid 40mg qd 持续泵入静滴静推 EsoRabLanPanOmp H2RA,PPI药理学基础与合理用药,优化给药时机,PPIs均为短半衰期药物，消除快； 食物刺激使储备PPI进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最强； 服药过早 PPI激活时已大部分消除； 服药过晚 PPI激活时尚未充分吸收 最佳时间：餐前15-30min “夜间酸突破”,PPI药理学基础与合理用药,总结,应更多基于安全性和减少药物相互作用考虑首先考虑使用泮托拉唑，次选雷贝拉唑或埃索美拉唑 如患者使用氯吡格雷等与PPIs有明确的2C19竞争抑制关系药物时