急性脑梗死静脉溶栓指南解读

1,*,LOGO,与卒中抗争、与时间赛跑 急性脑梗死静脉溶栓指南解读,神经内科 王国平,2,脑卒中的危害以时间计算,每12秒有一个中国人发生卒中，每21秒有一个中国人死于卒中，脑卒中中缺血性卒中（脑梗死）最常见，占80%左右。,3,急性脑梗死早期救治的关键：血流再灌注,国际上大规模rt-PA溶栓临床试验研究,美国国家神经疾病和卒中学会 NINDS(The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group )欧洲急性卒中协作研究 ECASS，ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study)缺血性卒中早期非介入治疗的爱通立溶栓治疗 ATLANTIS(Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke),4,5,AHA/ASA学会报告,急性缺血性卒中静脉阿替普酶治疗的适应症及禁忌症科学性报告,美国心脏协会/美国卒中学会健康报告声明,美国神经病学学会确认此声明可作为神经科医师的教学内容,由美国神经外科学（AANS）会及神经外科协会（CNS）批注确认,Stroke.2016;47(2):581-641.,6,目的,本科学报告意在补充说明而非替代AHA/ASA的急性卒中治疗指南。本AHA/ASA报告写作组认为AHA/ASA急性血管治疗指南联合本研究报告，能辅助临床医生诊断及治疗急性缺血性卒中患者的治疗及治疗决策。,Stroke.2016;47(2):581-641.,7,纲要,一、简介二、年龄问题三、卒中严重程度及NIHSS评分四、迅速缓解五、发病时间六、头颅CT提示急性颅内出血七、妊娠及围产期八、血小板九、出凝血障碍史十、抗凝药物使用史十一、14天内外科大手术史十二、14天内大外伤史及3个月内严重头部外伤史十三、心脏疾病十四、3个月内的颅内/脊髓手术,8,纲要,十五、3个月内缺血性卒中史十六、21天内活动性内脏出血或胃肠道泌尿生殖道出血十七、7天内不可压迫处的动脉穿刺十八、未控制的高血压、高血压危象、反复高血压或需要应急处理十九、脑出血史二十、未破裂颅内动脉瘤廿一、颅内血管畸形廿二、颅内肿瘤廿三、合并其他严重疾病廿四、病前残疾廿五、血糖廿六、以癫痫起病的卒中,9,纲要,廿七、早期梗塞灶大小、大面积脑梗塞、ASPECTS评分定义的早期缺血 改变及1/3原则廿八、糖尿病出血性视网膜病变或其他眼科疾病廿九、可疑蛛网膜下腔出血三十、基于ECASS-3研究延长溶栓时间窗的个体化禁忌症卅一、其他问题卅二、总结,10,一、简介,重组凝血酶原激活剂（阿替普酶,rt-PA）于1996年由美国食药监局（FDA）批准，且仍是目前唯一有效可在缺血性梗塞超急性期期改善临床预后的药物。阿替普酶的主要禁忌症是到院时间延误。基于人群研究发现，仅有22-31的缺血性卒中患者在症状发生3小时内达到医院急诊。根据全国登记研究发现阿替普酶使用率仅3-5。禁忌药物相对在某些临床情况存在明显风险，且超过了治疗的获益。只有当危害明确存在而非理论上可能发生的时候才考虑为禁忌症。警示和慎用警示和慎用系患者临床存在使用这种治疗的适应症，但已确认或曾描述有可能出现副反应或可能安全隐患。药物副反应是临床有证据发现某种药物与副反应事件的偶然联系，但这种偶然联系不必得到确认。,11,二、年龄问题,6个随机临床研究及观察研究的荟萃分析提示静脉阿替普酶治疗对与年轻（80岁）人群都能获益。治疗时间窗3小时内，每1000例80岁以上的患者有96例及以上可生活自理（3个月后）。而80岁以下的患者也得出类似的观察结果。症状性颅内出血的数据也同样复杂，部分研究提示相同年龄组使用阿替普酶与否与症状性出血无关，另一些研究提示80岁及以上的患者出血风险增加。AHA/ASA卒中指南并不推荐儿童使用静脉阿替普酶溶栓治疗，目前仅一项青少年的临床研究（其他入组条件与成人相同），因此目前就此问题缺乏共识。,12,二、年龄问题推荐,年龄18岁及以上的患者，3小时内推荐静脉阿替普酶治疗，年轻及80岁以上都适用。老年是卒中不良预后的预测因素，但也未能改变溶栓治疗带来的获益。即使在老年患者中，预后差，死亡率高及出血风险也比年轻患者略高一些。但与对照组相比，阿替普酶仍是改善所有患者3个月预后的推荐治疗。（I类推荐，A级证据）阿替普酶的有效性及安全性在儿童（新生儿、儿童及年龄小于18岁的青少年中）不推荐。（IIb类推荐，B级证据）,13,三、卒中严重程度及NIHSS评分,原来两个NINDS阿替普酶研究认为由于虽然重症卒中的获益可能性低于整体人群，但重症卒中仍较未使用阿替普酶的患者更有可能获得良好预后，因此认为重症卒中患者亦适用。原FDA批准的阿替普酶说明中有一条警示，即在治疗NIHSS评分22分的患者中应“谨慎”。此说法是由于在NINDS研究中，重症卒中患者在阿替普酶治疗后的出血转化更常见。事实上，重症卒中患者本身的出血转化风险就比较高，与是否进行阿替普酶治疗无关。3小时内阿替普酶的治疗并不受限于NIHSS评分上限。但溶栓时间窗3-4.5小时且NIHSS大于25分的患者则在之后有进一步讨论。,14,三、卒中严重程度及NIHSS评分,2个NINDS研究入组时也无NIHSS下限，但研究者培训应该纳入缺血性卒中患者，且存在明显神经功能缺损如言语障碍、运动、认知、和或凝视、事业及忽视时候应该考虑溶栓治疗。一篇综述回顾了轻型卒中患者的致残率发现多个研究发现3个月时患者存在明显残疾。如意料之中一些残疾来自于运动障碍，但也有相当部分的患者存在认知功能障碍、乏力、抑郁等NIHSS评分无法体现的神经功能缺损。若考虑虽然 NIHSS评分虽低但仍可能致残，阿替普酶则可改善轻型卒中的预后。但目前对于轻型卒中患者中阿替普酶的获益尚不确定，取决于有无致残性功能缺损。而且目前的临床研究仅少量轻型卒中患者入组，静脉阿替普酶治疗的风险获益比仍需要进一步研究。,15,三、卒中严重程度及NIHSS评分推荐,症状严重的卒中患者，建议发病3小时内进行溶栓治疗。虽然这些患者的出血风险增加，但仍可获得显著获益（I类推荐，A级证据）对于患者症状轻，且非致残性症状，若发病3小时时间窗内可考虑静脉阿替普酶治疗。对于轻症但可能致残的卒中患者，由于临床疗效肯定，临床医师可考虑静脉阿替普酶治疗（I类推荐，A级证据）对于轻症且非致残性症状的卒中患者，发病3小时内可考虑治疗。治疗需考虑可能的获益与风险。有必要进一步研究这部分患者的风险获益比（IIb推荐，C级证据）,16,四、快速缓解,快速临床改善存在可代谢的病生机制。最常见部分改善至仍有残疾时达到平台期。部分再通后再闭塞或持续闭塞也可以表现为症状改善后再出现恶化，甚至可恶化到基线程度。桥脑的腔隙性梗塞常症状波动，可导致之后进展性症状恶化。 曾有个共识“急性溶栓适应症再查”，以保证每个中重度卒中未能改善时需静脉溶栓治疗，除非存在其他禁忌症。这个共识更强调不应由于症状改善而延误治疗时机，尽早准备静注阿替普酶。,17,四、快速缓解推荐,中重度缺血性卒中患者，即使早期出现症状改善但仍有神经功能缺损，经过检查者判断仍有可能遗留残疾，仍适用静脉阿替普酶治疗。（IIa类推荐，A级证据）。 发病至治疗时间仍是影响预后的主要因素，为了随访有无进一步改善而延迟静脉阿替普酶治疗是不合适的（III类推荐，C级证据）,18,轻型卒中/波动卒中患者溶栓的有效性、安全性 支持证据远多于不确定证据,轻型卒中/好转的患者的溶栓,/neurology Vol9 September 2010,19,TIA的早期评价与诊断流程,TIA中国专家共识更新版(2011年).中华内科杂志,2011;50(6):530-533.,20,八、血小板推荐,目前尚不推荐若血小板1.7，APTT40s，或PT15s的患者使用静脉阿替普酶。（III类推荐，C级证据） 由于人群中血小板或凝血异常异常少见，因此急诊静脉阿替普酶治疗不应等待出凝血检验结果，除非有可疑的病史（IIa类推荐，B级证据）,21,十、抗凝药物的使用推荐,静脉阿替普酶可用于曾服用华法林但INR1.7的患者。（IIb类推荐，B级证据）静脉阿替普酶不适用于服用华法林但INR1.7的患者。（III类推荐，B级证据） 静脉阿替普酶不适用与24小时内曾使用过低分子肝素的患者，不论是预防剂量或是治疗剂量（III类推荐，B级证据） 静脉阿替普酶是否适用于直接凝血酶抑制剂或者直接Xa因子抑制剂的患者，目前尚不明确，但可能是有害的（III类推荐，C级证据） 静脉阿替普酶不推荐用于正在服用直接凝血酶抑制剂或者直接Xa因子抑制剂的患者，除非实验室指标如aPTT, INT，血小板计数，ECT，TT及直接Xa因子活性检测均正常或最后一剂服用时间已超过48小时的患者（假设肾代谢功能正常）。,22,十二、14天内重大外伤史及3个月内严重头部外伤史推荐,急性缺血性卒中患者近期重大外伤史（14天内），因谨慎考虑静脉阿替普酶治疗，需要权衡伤口处出血风险以及缺血性卒中的严重程度及致残程度。（IIb类推荐，C级证据） 急性缺血性卒中患者若近期严重头部外伤史（3个月），是静脉溶栓禁忌症。（III类推荐，C级证据） 严重头部外伤史可能存在出血风险，因此不推荐静脉阿替普酶治疗创伤后梗塞。,23,十三、心脏情况推荐,急性心肌梗塞或近期心肌梗塞史（病前3个月内）对于患者来说，急性缺血性卒中和急性心肌梗塞可能为并发症，可先静脉阿替普酶治疗脑梗死，再行经皮冠脉成形级支架置入术（IIa 类推荐，C级证据）急性缺血性卒中伴近期（3月内）心梗，若心梗为NSTEMI，阿替普酶溶栓是合理的 ( IIa级推荐; C级证据), 若心梗是累及右室或下壁的STEMI，阿替普酶溶栓是合理的( IIa级推荐; C级证据), 若心梗是累及左心的STEMI，阿替普酶溶栓可能是合理的( IIb级推荐; C级证据).,24,十三、心脏情况推荐,左心血栓急性重症缺血性卒中若可能出现严重残疾且已知左心室或左心房血栓，可予静脉阿替普酶治疗（ IIb类推荐，C级证据）中度卒中患者可能遗留轻度残疾，若已知左心室或左心房血栓，予以静脉阿替普酶治疗的净获益不确定（ IIb类推荐，C级证据）,心脏肿瘤重症急性缺血性卒中患者可能出现严重残疾且合并心房黏液瘤，可考虑静脉阿替普酶治疗（IIb类推荐，C级证据）重症急性缺血行卒中患者可能出现严重残疾且合并乳头状纤维瘤，可考虑静脉阿替普酶治疗（IIb类推荐，C级证据）,25,十三、心脏情况推荐,心包炎重症缺血性卒中可能合并严重残疾级急性心包炎，可予静脉阿替普酶治疗（IIb类推荐，C级证据）。且需要心内科急会诊。对于轻中症缺血性卒中，可能遗留轻度残疾，合并急性心包炎，静脉溶栓治疗的获益并不明确（IIb类推荐，C级证据）感染性心内膜炎急性缺血性卒中的患者若伴有感染性心内膜炎，则不建议静脉溶栓治疗，可能增加颅内出血风风险（III类推荐，C级证据）,26,合并房颤的患者溶不溶?,房颤是最常见的心源性卒中病因，容易导致严重卒中，其自发出血转换风险较高。各大溶栓研究均未将房颤作为排除标准，纳入患者中包含约20的房颤患者，且后分析均未发现房颤或心源性卒中是rt-PA静脉溶栓后颅内出血转换的独立危险因素。IST-3中其合并房颤者高达30，合并房颤患者接受rt-PA静脉溶栓后的获益至少不差于合并房颤者。,27,房颤不影响急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗的远期疗效，房颤患者行静脉溶栓的颅内出血及死亡风险高于非房颤患者;但房颤不是溶栓后死亡的独立危险因素,不增加症状性颅内出血风险，入院时NIHSS评分高、收缩压低可能是房颤患者静脉溶栓治疗预后不良及死亡的危险因素。,28,特点：症状重，效果和预后差，易出血转化目前没有证据支持：心源性卒中是溶栓的禁忌症，指南中心源性卒中不是溶栓禁忌症 应根据适应症、禁忌症选择病人，要权衡利弊： - 时间窗是第一要素，基础状况 - 临床病情：太严重？NIHSS25分（不溶） - 神经影像学：早期大面积梗死征象？ 如：CT低密度范围大于1/3 大脑半球（不溶）首选血管内治疗,合并房颤的患者溶栓筛查原则：从严谨慎、充分沟通,29,十四、3个月内颅内/脊髓手术史推荐,3个月内颅内或脊髓手术史的患者予以静脉阿替普酶治疗，目前尚没有A级或B级证据。但手术部位出血可能导致卒中患者致命神经功能副反应，所以可能减少静脉阿替普酶带来的神经功能改善的获益。因此急性缺血形卒中且3个月内有颅内/脊髓手术史的患者，静脉阿替普酶治疗可能是有害的（III类推荐，C级证据）对于近期颅内或脊髓手术史而又伴有大血管闭塞的卒中患者更推荐机械取栓。,30,十五、3个月缺血性卒中史推荐,急性缺血卒中患者若近期3个月曾有缺血性卒中史，再予以静脉阿替普酶治疗可能是有害的（III类证据，B级证据）症状性出血风险可能增加，且可能与死亡率致残率相关，但目前缺乏循证（IIb类证据, B级证据）对于符合溶栓适应症的患者，需要权衡其潜在风险以及患者溶栓治疗可能的获益，再行决定（I类证据，C级证据）,31,十六、21天内内脏活动性出血或消化道/泌尿道出血史推荐,目前文献报道静脉阿替普酶治疗在既往消化道/泌尿道出血的患者中相对安全，因此可考虑（IIb类推荐，C级证据）患者若存在消化道肿瘤或近期21天内的出血事件，则考虑出血风险较高，静脉阿替普酶治疗可能有害（III类推荐，C级证据）,32,十七、7天内非可压迫部位血管穿刺史推荐,基于专家共识，7天内的非可压迫部位的动脉穿刺史是静脉阿替普酶治疗的禁忌症。危重病人常病情复杂，予以锁骨下动脉或颈静脉置管，约占8的病例需先动脉穿刺。急性缺血性卒中患者若7天内非可压迫部位血管穿刺史，予以静脉阿替普酶的安全性级有效性尚不确定（IIb类推荐，C级证据）,33,十八、未控制高血压、高血压危象，复测血压或需要紧急降压,未控制高血压或高血压危象（两次及以上测量的收缩压高于185mm Hg或舒张压高于110mmHg），除非紧急降压，否则真实世界中不适于静脉阿替普酶治疗。在SITS和跟着指南走4期临床登记研究发现，发病时患者高血压与静脉溶栓后的症状性颅内出血相关，血压越高，出血风险越大。若收缩压降低至185mmHg，舒张压降低至110mmHg或更低史有必要的，且这些患者仍适合静脉阿替普酶溶栓治疗。,34,十八、未控制高血压、高血压危象，复测血压或需要紧急降压推荐,静脉阿替普酶适用于降压药物将血压控制的患者（低于185110mmHg），临床医师需在开始静脉溶栓前平稳控制血压（I类推荐，B级证据）若予以药物降压，临床医师需要在静脉阿替普酶治疗前将血压降低至180/105mmHg，且在静脉阿替普酶治疗后24小时内维持在这一水平（I类推荐，B级证据）,35,十九、颅内出血史,目前尚缺乏依据，因此FDA修改了适应证，去除“脑出血史”为禁忌症，仅“近期”颅内出血认为需要慎用。但FDA史如何定义“近期”尚不明确总体而言，症状性颅内出血风险与1）既往脑出血造成软化病灶的体积相关2）既往脑出血是否与本次急性脑梗塞在同一血管分布区域3）脑出血发生的时间临床医师应充分考虑上述因素进行症状性颅内出血风险的分层，再判断是否予以静脉溶栓治疗。基于目前脑微出血的患者脑出血风险很低，因此对于远隔部位脑出血的患者不太可能发生症状性脑出血，因此静脉溶栓治疗仍能获益。,36,十九、颅内出血史推荐,在脑微出血的患者中，静脉阿替普酶并不增加症状性颅内出血的风险，因此静脉阿替普酶治疗适用于此类患者（IIa类推荐，B级证据）对于既往脑出血的患者来说，静脉阿替普酶治疗可能是有害的。（III类推荐，C级证据）,37,二十、未破裂颅内动脉瘤推荐,一些病例系列报道提示为破裂颅内动脉瘤的患者中静脉阿替普酶治疗并不显著增加脑出血风险。虽然存在选择偏倚，但仍提示颅内动脉瘤的患者予以静脉溶栓治疗是安全的急性缺血性卒中的患者，若伴有小或中度（2分的患者，但需考虑一项相关因素（包括生活质量、社会支持、居住地、阿替普酶治疗后的护理、患者及家属的意愿以及康复目标等）（IIb级推荐，B级证据）,40,廿五、血糖,低血糖或高血糖都可能造成急性神经功能缺损，是急性缺血性卒中的鉴别诊断之一。临床发现，在GWTG卒中登记研究中，400mg/dl （22.2mmol/L）可先纠正血糖（例如予以葡萄糖或胰岛素）重复神经体检（例如15 分钟），若仍存在卒中症状，仍考虑静脉阿替普酶治疗。血糖纠正后仍存在明显神经功能缺损，可考虑静脉阿替普酶治疗，但这类患者的数据尚缺乏。,41,廿五、血糖推荐,静脉阿替普酶适用于患者血糖50mgdl （I级推荐，A类证据）临床医生因注意低血糖或高血糖均可引起疑似急性卒中表现的症状，需在静脉溶栓前监测血糖水平。静脉阿替普酶不适用于非血管原因造成的神经功能缺损（III级推荐，B级证据）急性缺血性静脉阿替普酶治疗是若发现基线血糖400mg/dl应先纠正血糖，之后若仍有神经功能缺损可予以静脉溶栓治疗（IIb推荐，C级证据）,42,廿六、以惊厥起病的卒中,静脉阿替普酶治疗以惊厥起病的卒中患者的数据主要来自与回顾性分析以及前瞻性登记性研究。共有300例惊厥起病类似卒中样症状的患者接受了静脉阿替普酶治疗的文献报道。其中，症状性出血患者2例，其中1例患者既往有远隔脑肿瘤切除史，且可能是本次出血的源头。综上，既往卒中登记研究发现以惊厥起病的卒中不应该作为静脉阿替普酶治疗的绝对禁忌症。静脉阿替普酶可用于急性期卒中患者，即使以惊厥起病的患者，若有证据认为肢体功能障碍来自于卒中，而非发作后现象（IIa类推荐，C级证据）,43,廿七、早期大面积脑梗死体积、大范围缺血性梗塞、基于ASPECTS评分的早期缺血改变及1/3原则,静脉阿替普酶治疗适用已经有轻中度早期缺血改变（而非单纯低密度病灶）的患者（I类推荐，A级证据）目前对于重度广泛低密度的病灶是否影响阿替普酶治疗的效果仍不明确。但对于静脉阿替普酶治疗不推荐治疗在CT上已显影广泛低密度的患者。这些患者即使静脉阿替普酶治疗预后很差，广泛低密度灶预示不可逆的损伤（III类推荐，A级证据）这些患者应该是血管内介入治疗的潜在获益者！,44,三十、基于ECASS-3研究研创治疗时间窗的排除标准推荐,根据美国FDA并不推荐超时间窗适用阿替普酶，但在临床使用却相当常见。静脉阿替普酶应严格在符合ECASS-3标准的患者中挑选后才能在3-4.5小时时间窗内使用（I类推荐，B级证据）时间窗3-4.5小时年龄大于80岁的患者，静脉阿替普酶治疗是安全的，且与年轻患者同样有效（IIa推荐, B级证据）时间窗在3-4.5小时的患者既往服用华法林且INR25分的患者，静脉阿替普酶治疗不一定获益（IIb推荐，C级证据）时间窗在3-4.5小时的急性缺血性卒中患者既往糖尿病史，静脉阿替普酶可能与0-3小时时间窗内同样有效，可作为选择之一。（IIb推荐，B级证据）,45,卅一、争议问题推荐,醒后卒中/发病时间不详的卒中静脉阿替普酶不推荐用于醒后卒中或最后正常时间超过3或4.5小时的患者（III类推荐，B级证据）静脉阿替普酶不推荐用于发病时间不明或发病时无人见证或最后正常时间已经超过3或4.5小时的患者（III类推荐，B级证据）除非临床研究，否则即使经影像学筛选的醒后卒中或发病时间不明的患者也不推荐使用阿替普酶治疗（III类推荐，B级证据）,46,卅一、争议问题推荐,经期或阴道出血静脉阿替普酶治疗可用于缺血性卒中急性期，即使是在经期的妇女，只要既往无阴道出血也适用。但应该告诉患者可能由于阿替普酶治疗，月经量增加（IIa类推荐，C级证据）近期或活动性阴道出血的患者，应该权衡静脉阿替普酶可能获益及重度失血的风险，且需排除临床重度贫血或低血压的情况，仍可以考虑静脉阿替普酶治疗（IIb类推荐，C级证据）近期或活动性阴道出血且临床伴有严重贫血的患者，应请妇产科急会诊相关情况以及是否适用静脉阿替普酶。（IIa类推荐，C级证据）为月经期或阴道活动行出血的患者若予阿替普酶治疗，应24小时内监测阴道出血情况（I类推荐，C级证据）,卅一、争议问题推荐,47,卅一、争议问题推荐,已知或疑似主动脉弓夹层、颈部血管夹层已知或疑似主动脉弓夹层合并急性缺血性卒中的患者予以静脉阿替普酶治疗并不推荐，可能是有害的（III类推荐，C级证据）已知或疑似颅外颈动脉夹