重症肌无力讲课

重症肌无力,Myasthenia gravis,MG,1,概 念,是乙酰胆碱受体抗体（AChRAb）介导的、细胞免疫依赖的及补体参与的一种神经肌接头（NMJ）处传递障碍的自身免疫性疾病；病变主要累及NMJ突触后膜上乙酰胆碱受体（Acetylcholine receptor，AChR）。,2,临床特征为部分或全身骨骼肌易于疲劳，呈波动性肌无力，常具有活动后加重、休息后减轻和晨轻暮重等特点。估计我国应有60万MG病人，南方的发病率较高。,3,病因及发病机制,实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）Ptrick和Lindstrom（1973）应用从电鳗电器管提取纯化的AChR作为抗原，与福氏免疫家兔成功的制成了MG的动物模型。EAMG模型Lewis大鼠血清中可测到AChRAb，并证明该抗体结合部位就在突触后膜AChR，用免疫荧光法检测EAMG的突触后膜，发现AChR数目大量减少。,4,证明 MG发病机制可能为体内产生的AChRAb，在补体参与下与AChR发生应答，足够的循环抗体能使80的肌肉AChR达到饱和，经由补体介导的细胞膜溶解作用使AChR大量破坏，导致突触后膜传递障碍而产生肌无力。8090MG患者外周血中也可检到AChR特异抗体，在其他肌无力中一般不易检出，对诊断 本病有特征性意义。,5,MG患者中，胸腺几乎都有异常。1015MG患者合并胸腺瘤，约70患者有胸腺肥大，淋巴滤泡增生。在胸腺中已检到AChR亚单位的mRNA，在正常和增生的胸腺中都能发现“肌样细胞”（myoid cell），具有横纹并载有AChR，因此推测在一些特定的遗传素质个体中，由于病毒或其它非特异性因子感染胸腺后，导致“肌样细胞”表面的AChR构型发生变化，刺激机体的免疫系统产生AChRAb。,6,胸腺激素在正常情况下促进T辅助细胞的分化，但长期过量合成可引起自身免疫反应，可能产生MG；另外，终板AChR抗原免疫原性的改变也是可能的诱发因素。,7,MG患者常合并其它自身免疫性疾病如甲亢、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、恶性贫血和天疱疮等，也提示MG是一种自身免疫病。MG患者HLA基因型（B、DR、DQB）的频率较高提示其发病可能与遗传因素有关。,8,病 理,约70成年人MG患者的胸腺不退化，较正常人重，腺体有淋巴细胞增殖；约10MG患者的胸腺含有淋巴上皮细胞性的胸腺瘤，其淋巴细胞是T细胞，新生的成分是上皮组织，良性胸腺瘤组织几乎替代了正常的腺体；胸腺瘤好发于年龄较大的病人。约50病例肌肉内有淋巴细胞聚集，其周围有小坏死灶，但无周围血管受累。无胸腺瘤的少数病例，有散在的肌纤维坏死伴炎性细胞浸润。,9,神经肌接头的病理改变明显，突触后膜皱褶丧失或减少，突触间隙加宽。在残余的突触皱褶中，用免疫化学方法可证实有抗体和免疫复合物存在。,10,临床表现,1、女性多于男性，40岁以前为男性的23倍，任何年龄组均可发病，中年以上发病者，以男性居多，10岁以前发病者仅占10；患胸腺瘤者主要是5060岁的中老年患者，以男性居多。家族性病例少见。感染、精神创伤、过度疲劳、妊娠、分娩等可为诱因。,11,2、隐袭起病，首发症状多为一侧或双侧眼外肌麻痹，如眼睑下垂、斜视和复视，重者眼球运动明显受限，甚至眼球固定，但瞳孔括约肌一般不受累，双侧眼症状多不对称，10岁以下小儿眼肌受损较为常见。,12,13,14,3、主要临床症状是受累肌肉呈病态疲劳，连续收缩后发生严重无力甚至瘫痪，经短期休息后又可好转；症状多于下午或傍晚劳累后加重，早晨和休息后减轻，呈规律性的晨轻暮重波动性变化。,15,受累肌肉常明显的局限于某一组，如眼肌、延髓肌和颈肌等。常因面肌、咽肌受累，表现面肌皱纹减少，表情动作困难，闭眼和示齿无力。连续咀嚼困难使进食常常中断，以及构音障碍、饮水反吞咽困难、声音嘶哑或带鼻音。颈肌受累时抬头困难，肢体无力很少单独出现，一般上肢重于下肢，近端重于远端。,16,4、呼吸肌、膈肌受累可出现咳嗽无力、呼吸困难，重症可因呼吸麻痹或继发吸入性肺炎而死亡。心肌偶可受累，常引起突然死亡。一般平滑肌和膀胱括约肌均不受累。,17,危象（Crisis）患者如急聚发生延髓支配肌肉和呼吸肌严重无力，以致不能维持换气功能。发生危象后如不及时抢救，可危及病人生命，危象是MG死亡的常见原因。肺部感染或手术（如胸腺切除术）可诱发危象，情绪波动和系统性疾病可加重症状。,18,药理学特点是胆碱酯酶抑制剂治疗有效和对箭毒类药物的超敏感性。,19,根据MG的发病年龄、性别、伴发胸腺瘤、AChRAb阳性、HLA相关及治疗反应等综合评定，可将MG分为两个亚型：,20,（1）具有HLAA、A、B、B和DW的MG病人，多为女性，2030岁起病，合并胸腺增生，AChRAb检出率低，早期胸腺摘除效果好；（2）具有HLAA、A的MG病人，多为男性，4050起病，多合并胸腺瘤，AChRAb检出率高，激素疗效好。,21,临床分型,1、Osserman分型目前国内外广泛采用，便于临床治疗分期和预后判断。型：眼肌型（1520），仅眼肌受 累。 a型：轻度全身型（30），进展缓慢， 无危象，可合并眼肌受累，对药物敏感。,22,b型：中度全身型（25），骨骼肌和 延髓部肌肉严重受累，但无危象， 药物敏感性欠佳。 型：重症急进型（15），症状危重， 进展迅速，在数周至数月内达到高峰，有呼吸危象，药效差，胸腺瘤高发，常需做气管切开或借助呼吸机进行辅助呼吸。死亡率高。,23,型：迟发重症型（10），症状同型，但从上诉发展为a，b型，经2年以上的进展期逐渐发展而来。,24,2、MG的其他分型： （1）青少年型和成人型：MG常见于2040岁。8590全身型MG可发现AChRAb，单纯眼肌型发现率为5060。 抗体阴性患者多于青春期前出现症状，其临床表现及免疫治疗反应与阳性者无不同。,25,（2）新生儿MG（3）先天性MG（4）药源性MG：可发生在用青霉胺治疗肝豆状核变性、类风湿性关节炎和硬皮病的患者。 临床症状和AChRAb滴度与成人型MG相似，停药后症状消失。,26,实验室检查,1、血、尿和脑脊液常规检查均正常。 胸部CT可发现胸腺瘤，常见于年龄大于40 岁患者。 2、电生理检查可见特征性异常，3Hz或5Hz重复电刺激时，约90全身型MG患者出现衰减反应；为小终板电位降低，单纤维肌电图显示颤抖（jitter）增宽或阻滞，阻滞数目在MG肌肉中增加。,27,28,29,3、全身型MG患者肌肉AChRAb检测阳性率为8590。一般无假阳性。一些眼肌型、胸腺瘤术后缓解期患者，甚至有严重症状者可能测不出抗体，抗体滴度与临床症状不一致，临床完全缓解的患者其抗体滴度可能很高。,30,肌纤蛋白（如肌凝蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白）抗体可见于85胸腺瘤患者，是某些胸腺瘤最早表现。抗核抗体、类风湿因子、甲状腺抗体也较正常者多见。,31,诊断及鉴别诊断,1、根据病变主要侵犯骨骼肌、症状波动性及晨轻暮重的特点诊断不难。下述检查有助于确诊。（1）疲劳试验（Jolly试验）受累肌肉重复运动后肌无力加重明显。（2）高滴度AChRAb支持MG的诊断，但正常滴度不能排除诊断。其特异性可达99以上，敏感性为88。,32,（3）神经重复频率刺激检查：常规检查分别用低频（23Hz和5Hz）和高频（10Hz以上）重复刺激尺神经、腋神经或面神经，如出现动作电位波幅递减10 以上为阳性。约80MG患者于低频刺激时出现阳性反应。应在停用新斯的明24小时后检查，否则可出现假阳性。,33,（4）抗胆碱酯酶药物试验1）新斯的明（Neostigmine）试验：新斯的明12mg肌注，20分钟后肌力改善为阳性，可持续2小时，因其所需时间较长，主要用于对肢体、呼吸肌的评估；可同时肌注阿托品0.4mg以对抗新斯的明的毒蕈碱样反应。,34,2）腾喜龙（Tensilon）试验：腾喜龙10mg用注射用水稀释至1ml，起始量2mg静注，以后15秒加3mg，另15秒加5mg至总量10mg，30秒内观察肌力的改善，并持续数分钟，症状迅速缓解为阳性。由于见效快，该药主要用于眼肌和其它头部肌肉的评估。,35,2、临床需要与以下疾病进行鉴别：（1）伴有口咽、肢体肌无力的疾病，如进行性肌营养不良、肌萎缩侧索硬化症、神经症或甲亢引起的肌无力；其它原因引起的眼肌麻痹；眼肌痉挛偶见伴有轻度眼肌无力，但其眼肌闭合力弱涉及上、下睑。,36,（2）肌无力综合征（LambertEaton）：,37,38,（3）肉毒杆菌中毒、有机磷农药中毒、蛇咬伤所引起的神经肌肉传递障碍，用新斯的明或腾喜龙后临床症状也会改善。这些疾病都有明确的病史，如肉毒杆菌中毒有流行病史，其毒素作用在突触前膜，影响NMJ传递功能，出现骨骼肌瘫痪；应及时给予盐酸胍治疗，静注葡萄糖和生理盐水。,39,治 疗,1、抗胆碱酯酶药物常用新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯胺（酶抑宁）。吡啶斯的明：成人起始量60mg口服，每4小时一次；可根据临床表现增加剂量；若病人有饮食困难可在饭前30分钟服药；如病人晨起行走困难，可在起床前服长效吡啶斯的明180mg。,40,其毒蕈碱样副作用表现为腹痛、腹泻、恶心、呕吐、流涎、支气管分泌物增加、流泪、瞳孔缩小和出汗等，预先给予阿托品0.4mg可缓解其症状，但阿托品过量可引起精神症状。无证据表明两药合用比单药治疗效果好。该药疗效虽好，但有局限性，如眼睑下垂可改善，但有些患者复视常持续存在；全身型MG症状可明显改善，但难以消除。,41,2、病因治疗,（1）肾上腺皮质类固醇通常对所有年龄中至重度MG病人，特别是四十岁以上的成年人有效，不论其是否作过胸腺切除，且较安全，常同时和用抗胆碱酯酶药。常用于胸腺切除术的术前处理，或因手术疗效出现较晚，胸腺切除术后的过渡期也可使用。,42,用此疗法的病人应摄入高蛋白、低糖，并补充含钾丰富的饮食，必要时需服用制酸药。目前采用的治疗方法有三种：1）大剂量递减隔日疗法 隔日服强的松6080mgd开始，症状改善多在一个月内出现，常于数月后疗效达到高峰，此时可逐渐减少剂量，直至隔日服2040mgd的维持量，选择标准是不引起症状恶化的最少剂量；,43,2）小剂量递增隔日疗法： 隔日服强地松20mgd开始，每周递增10mg，直至隔日服7080d或取得明显疗效为止； 该法病情改变速度减慢，最大疗效常见于用药后5个月； 使病情加重的几率较少，但病情恶化的日期可能推迟，是医生和患者的警惕性削弱，故较推崇大剂量隔日疗法；,44,3）大剂量冲击疗法： 大剂量隔日疗法不能缓解或反复发生危象的病例，可试用甲基强地松龙1000mgd，连用3日的冲击疗法。 一个疗程不能取得满意效果，隔2周再重复一个疗程，可治疗23个疗程。 用药剂量、间隔时间及疗程次数等均应根据病人具体情况作个体化处理。,45,应注意激素的副作用如库欣综合征、高血压、糖尿病、胃溃疡、白内障、骨质疏松和戒断综合征等。,46,（2）免疫抑制剂：激素治疗半年内无效，应考虑选用硫唑嘌呤，成人初始剂量13mg（kg.d），维持量3mg（kg.d）；也可用环磷酰胺，与食物一起服用以防恶心。需注意其骨髓抑制及感染易感性，应定期检查血象，一旦白细胞低于310L即停用，还应注意肝、肾功能。,47,（3）血浆交换：常用于胸腺切除的术前处理，以避免或改善术后呼吸危象。 也用于其它类型的危象，使绝大多数患者症状有程度不等改善，疗效可持续数日或数月。该法安全，但费用昂贵。,48,（4）免疫球蛋白：0.4g（kg.d）静脉滴注，连用五天，用于各种危象。副作用有头痛、感冒样症状，12天内症状可缓解。该法较血浆置换简单易行，两种疗法在病情加重时都可使用。,49,（5）胸腺摘除：全身型MG多适合作胸腺切除，约80无胸腺瘤的患者术后症状也可消失或化解，症状严重患者一般不宜手术治疗，可增加死亡率。儿童或年龄大于65岁患者，手术指征应个体化。,50,尽管此手术较安全，但仍要慎重；眼肌型除非有胸腺瘤一般不适合手术，但有复视的眼肌型可考虑胸腺切除。胸腺切除的疗效常在数月或数年后显现，故该疗法并非应急治疗。,51,3、危象的处理,一旦发生危象，出现呼吸肌麻痹，应立即气管切开，用人工呼吸器辅助呼吸。,52,（1）肌无力危象,抗胆碱酯酶药量不足腾喜龙注射后症状减轻有构音障碍、吞咽困难和呼吸肌无力的患者易出现，可能由于患者易吸入口腔分泌物；肺内感染或大手术（包括胸腺切除术）患者也易发生。,53,气管插管和正压呼吸开始后应停用胆碱能药物，避免