子宫内膜癌

子宫内膜癌（endometrial carcinoma）,子宫内膜癌的流行病学,子宫内膜癌是常见妇科恶性肿瘤，仅次于子宫颈癌2003年40100 新病例； 死亡6800/USA,子宫内膜癌分为两型,I 型：雌激素依赖型，约占子宫内膜癌80。 发生在绝经前或围绝经期妇女、 伴有子宫内膜不典型增生、分期早、进展慢。 主要为子宫内膜腺癌型：非激素依赖型，占10。 发生在绝经后， 伴有萎缩性内膜，分化差，侵袭性强。 包括：浆乳癌、透明细胞癌、腺鳞癌等。与大量雌激素刺激有关，HRT、肥胖、无排卵。,子宫内膜增生与子宫内膜癌的关系,正常子宫内膜周期性再生、分化、剥脱，依赖女性激素作用。子宫内膜由无对抗的雌激素刺激所引起：长期受雌激素刺激、缺乏孕激素引起增生； 单用雌激素一年，20%子宫内膜增生；内膜增生以腺体病变为主、伴有少量间质病变，少数可以发展成癌。其特征为腺体形状、大小不规则，腺体/间质比例升高。伴有细胞学不典型性的内膜增生常可发展为子宫内膜癌。,内膜增生与内膜癌,不伴有不典型增生的单纯增生极少进展为子宫内膜癌。伴不典型增生复杂性增生容易进展为癌。核异形性的存在是最值得注意的特征。 不典型增生进展为癌比无不典型增生高10倍（23% 和1.6%）。,内膜增生与内膜癌,单纯增生、复合增生为良性病变，绝大部分预后好，仅有少部分可在10 年左右发展为癌单纯增生 随访15年1%可发展为癌 80%病变可自然消退复合增生 随访13年，3%可发展为癌， 83% 消退,经孕激素治疗85% 可逆转 非典型增生的病理分级与癌： 轻-15%；中-24%；重-45% 对孕激素治疗反应,发病机理,雌激素是突变诱导剂。雌激素可诱导分裂刺激细胞分裂和器官生长。这一效应似通过刺激cyclin D转录基因、原癌基因、生长因子和生长因子受体起作用。雌激素可能影响多种基因表达，导致子宫内膜增生发展中的细胞信号改变。P53与雌激素关系不大。在内膜增生中不存在，但在20%的内膜癌中可见，在浆液性内膜肿瘤，高达90% 。子宫内膜浆液性肿瘤由萎缩的子宫内膜发展而来，对雌、孕激素无反应者，几乎均有P53基因突变，,子宫内膜癌与基因,癌基因 K-ras基因突变：子宫内膜癌中36.4%，其基因突变率存在种族差异 。 抑癌基因PTEN突变率：子宫内膜癌中为23%， PTEN表达缺失率： ER（+）/PR（+）癌组织中高， ER（）/PR() 癌组织中低。 P53突变与肿瘤组织类型有关，在子宫内膜样癌的发生率为10%，而在浆液性腺癌中则高达90%。,子宫内膜癌发病的高危因素,年龄分布绝经后5059岁妇女最多;60%绝经后, 30%绝经前;高发年龄58岁，中间年龄61岁;40岁以下患者仅占2% 5%;25岁以下患者极少 。,子宫内膜癌发病的高危因素,肥胖 超过标准体重的10%20% 2 超过标准体重的21%50% 3 超过标准体重的 50% 10雌激素替代 415糖尿病 3.0高血压 1.5三苯氧胺（ 5年 ） 7.5晚绝经 2.4初潮早 1.62.4 不孕 1,子宫内膜癌的家族遗传（遗传性子宫内膜癌),无家族史非特异性肿瘤聚集： 同代或两代亲属中有23人患不同类型肿瘤。家族性肿瘤（占60岁子宫内膜癌患者中3.1%) 连续两代或两代以上亲属中有3或3人以上肿瘤患者， 有常染色体显性遗传的可能，无遗传性肿瘤的特征。 遗传性肿瘤（占60岁子宫内膜癌患者中3.1%) 连续两代或两代以上亲属中至少有3人一级亲属患 子宫内膜癌或结直肠腺癌（HNPCC），为常染色体显性遗传，至少有一患者确诊时50岁。,月经期 增殖期 排卵期 黄体期,正常子宫内膜周期性变化,增生期 早期分泌期 晚期分泌期（月经前期）,萎缩性子宫内膜,单纯性增生（simple hyperplasia）,复杂性增生 （complex hyperplasia）,功能性子宫出血时子宫内膜可呈以上两种变化。,非典型增生（atypical hyperplasia）,轻度,中度,重度,含 单纯性非典型增生、复杂性非典型增生,病理组织类型 国际妇科病理协会（ISGP）1987,子宫内膜样腺癌 Endometrioid carcinoma （1）纤毛状腺癌 Ciliated adenocarcinoma （2）分泌型腺癌 Secretory adenocarcinoma （3）乳头状腺癌 Papillary，villoglandular adenocarcinoma （4）腺癌伴鳞状上皮化生Adenocarcinoma with squamous differentiation 腺棘癌 Adenocanthoma adenocarcinoma 腺鳞癌 Adenosquamous adenocarcinoma,病理组织类型 国际妇科病理协会（ISGP）1987（高危型子宫内膜癌）,浆液性癌 Serous carcinoma 粘液性癌 Mucinous carcinoma透明细胞癌 Clear cell carcinoma鳞状细胞癌 Squamous cell carcinoma混合型癌 Mixed carcinoma未分化癌 Undifferentiated carcinoma混杂癌 Miscellanous carcinoma转移癌 Metastasis,病理特点 大体表现（1）,可发生在子宫各部位，宫体部位较多 不同组织类型的癌肉眼无明显区别 侵肌时子宫体积增大， 浸润肌层癌组织境界清楚， 呈坚实灰白色结节状肿块。,局限型 弥漫型,This adenocarcinoma of the endometrium is more obvious. Irregular masses of white tumor are seen over the surface of this uterus that has been opened anteriorly. The cervix is at the bottom of the picture. This enlarged uterus was no doubt palpable on physical examination. Such a neoplasm often present with abnormal bleeding.,The endometrial adenocarcinoma is present on the lumenal surface of this cross section of uterus. Note that the neoplasm is superficially invasive. The cervix is at the right.,子宫内膜癌 III 期 侵肌全层、宫颈、附件 侵肌,子宫内膜癌侵肌,子宫内膜癌 子宫内膜增生 （息肉样）,子宫内膜腺癌G1 子宫内膜腺癌G2,子宫内膜腺癌G3,子宫内膜浆乳癌 子宫内膜腺棘癌 Serous carcinoma Adenocanthoma adenocarcinoma,子宫内膜腺鳞癌Adenosquamous adenocarcinoma,子宫内膜鳞状细胞癌 Squamous cell carcinoma,子宫内膜透明细胞癌 子宫内膜粘液腺癌 Clear cell carcinoma Mucinous carcinoma,子宫内膜癌分期的意义,子宫内膜癌临床分期 （FIGO，1971） （Clinical staging) 用于单纯放疗/术前 15%-20%不能准确符合真实分期。子宫内膜癌手术病理分期（FIGO，1988）（ Surgical pathological staging ）组织学分级、肌层侵犯、子宫外转移、淋巴转移,子宫内膜癌临床分期（FIGO，1971）（Clinical staging) 用于单纯放疗/术前,期 癌局限于宫体 a 子宫腔长度8cm b 子宫腔长度8cm 腺癌组织学分级：G1 高分化腺癌 G2 中分化腺癌 G3 低分化腺癌 期 癌瘤累及子宫体及宫颈，局限于子宫， 无子宫外病变,子宫内膜癌临床分期（FIGO，1971） （Clinical staging),期 癌扩散至子宫外，局限于盆腔内 （阴道、宫旁组织可能受累，但未及膀胱、 直肠） 期 癌播散于盆腔内，累及膀胱、 直肠（粘膜明显受累），或有盆腔外转移 a 膀胱、直肠受累 b 远处转移,手术病理分期（FIGO，1988 ） Surgical Stage,a b c,a,b,手术病理分期（FIGO，1988 ） Surgical Stage,a b c,症状与体征 （1）,75% 均为早期患者，极早期可无症状。阴道流血阴道排液疼痛：全身症状,临床表现-出血,不正常的子宫出血是最常见的子宫内膜增生的临床症状，特别在绝经前期和绝经期。约80%为良性病变。所有不正常的子宫出血的妇女均应做子宫内膜活检。常用活检方法所取得的标本组织病理学具有及好的相关性。 Stovall等：Pepille、Novak curet和刮宫术后再行子宫切除术，发现用这些方法术前诊断的失败率分别为5%、4%和6%。 （Obstet Gynecol 1989; 73:405）,诊断中的几个关注问题辅助诊断,（1）子宫内膜活检：分段诊断性刮宫；（2）B超检查：常见子宫内膜明显增厚， 绝经后5mm，阴性预测值达96%。（3）MRI、CT诊断淋巴结转移诊断价值相同； MRI 检查能准确显示病变范围、肌层受侵深度。 （4）宫腔镜检查：可直视下观察病变情况， 取活体组织行病理学检查； 注意膨宫剂压力5mm（绝经后）,内膜厚度5mm,观察抗炎,分段诊刮或宫腔镜下活检,诊断与辅助诊断的选择,出血,（彭芝兰.子宫内膜癌诊治规范.2006，南宁）,子宫内膜增生治疗,治疗子宫内膜增生-孕激素治疗遵循个体化（individualize）原则轻度非典型增生：黄体酮经前10d周期性用药中度/重度：大剂量孕激素持续治疗3月，定期诊断刮宫，决定是否继续激素治疗或手术治疗。要求生育者，粘膜正常后，促排卵治疗。,非典型增生的治疗（围绝经或绝经者）,因潜在恶变率高，特别是重度非典型增生不易与高分化腺癌鉴别，原则应手术。 手术治疗 行子宫切除，双附件切除（？）只能试用大剂量孕激素保守治疗、于治疗后周期性取内膜， 用孕激素治疗后又复发者 不能耐受孕激素副作用者行子宫切除对高龄、严重内科合并症不能手术者 用孕激素治疗，定期刮宫取内膜,子宫内膜癌的治疗,手术 Adjuvant Therapy 放疗 化疗 内分泌治疗,子宫内膜癌的治疗,手术 是首选的治疗方法。 通过手术可以了解病变的范围， 确定手术病理分期， 了解与预后相关的因素， 决定术后采取的治疗方案。,手术分期（Stating laparouomy）,开腹、腹腔冲洗液细胞学检查探查盆腹腔对子宫外可疑播散处活检（冰冻检查）,经筋膜外子宫全切及附件切除术,剖视宫腔，确定癌肿生长部位，累及范围，浸润深度，取癌组织送冰冻切片检查,分级G1，无肌层浸润，腺癌宫颈管无受累,分级G2、G3有肌层浸润，特殊病理类型宫颈管受累,不行淋巴结切除,盆腔腹主动脉旁淋巴结切除或取样,手术病理分期,确定高危、中危、低危组，选择辅助治疗,子宫内膜癌术中注意事项：,留腹腔冲洗液，作细胞学检查，查找癌细胞。 吸取子宫直肠凹陷处腹腔液，或用生理盐水200ml冲洗子宫直肠凹陷、侧腹壁，探查盆腹腔各脏器有无转移，腹膜后淋巴结（盆腔及腹主动脉旁淋巴结）有无增大、质硬。高位切断卵巢动静脉。切除子宫后应肉眼观察病灶位置、侵肌情况。子宫内膜癌标本送雌、孕激素受体检查。,子宫内膜癌手术范围：（1）,低危组期a、b（侵肌0.0 5) ; 复发率0.0 5 ; 术后并发症分别为11.5%和24.7%, (1/2）、期、细胞分化差（G3）、 组织类型为透明细胞癌、腺鳞癌、未分化癌等 行广泛或次广泛子宫双附件切除， 盆腔及腹主动脉旁淋巴切除； 患者肥胖或有内科合并症时可取淋巴结活检。 临床期与术后病理分期复合率30-40%，故可行次广泛手术。术后根据病理结果加辅助治疗。,子宫内膜癌手术范围：（3）,期或期：以综合治疗为主（晚期癌、子宫外转移、 浆液性乳头状腺癌、透明细胞癌） 同卵巢癌行肿瘤细胞减灭术，尽可能切除癌块，大网膜，子宫双附件，盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫，但需根据个体情况区别对待。术后行放化疗,特殊组织类型癌的手术方式（子宫内膜浆乳癌、透明细胞癌）,恶性程度高 ,早期即有淋巴转移及盆腹腔转移，即使癌变局限于子宫内膜，3050已有子宫外病变，且多向上腹转移。临床期，复发率31%-50%；5年存活率： 期40%-50%，晚期3cm,术中注意事项：输尿管易损伤部位,髂总动脉、卵巢动静脉交叉处。子宫动脉、输尿管交叉处。输尿管隧道处。,术后辅助治疗选择,低危组G1 G2肌层受累Ib） * 淋巴转移者行术后放疗组织类型为透明细胞癌、腺鳞癌者术后放疗。放疗种类： 体外照射 有宫颈或阴道转移则加腔内照射,化 疗,指症：特殊病理类型、肿瘤分化差 对晚期、复发者进行化疗； 有严重内科合并症化疗。途径：静脉、全身、动脉化疗最常用化疗方案： CAP方案（ CA、CP ）：顺铂（DDP）、阿霉素（ADM）、环磷酰胺（CTX） TP方案：紫杉醇（taxol）、卡铂（cabaplatin）疗程：46疗程。每3周一次。,子宫内膜浆乳癌、透明细胞癌的化疗,应用TP方案 15例浆乳癌和透明细胞癌术后化疗，无残留癌，未放疗；随访29.4月，6名（40%） 平均16.9月复发，2名 (13%)死于肿瘤。各期复发率IB/C 17%, IIIA/C 57% ， IV 50%。5年生存率为 79.7% ，无瘤生存率 55.7%。最多的毒性反应为白细胞减少3-4级。应用TP联合化疗预防透明细胞癌和浆乳癌远处转移 Bozas, Eur J Gynaecol Oncol. 2005;26(6):627-31,晚期复发性子宫内膜癌治疗,局部复发：手术、放疗；手术+放疗非局部复发： * 化疗（TP、AP）； * 激素治疗 （大剂量孕激素；也有中量长期服用）,晚期复发性子宫内膜癌化疗,常用的化疗方案为PAC方案:DDP 50mg/m2、ADM 50mg/m2、C500-750mg/m2，每三周一次， 同时给予患者粒细胞集落刺激因子支持，54%的患者有反应，其中15%完全反应，38%-45.0%部分反应，46%的患者疾病稳定主要毒性反应有中性粒细胞减少、贫血、呕吐、肾毒性和神经毒性。（Hall，2003）,内分泌治疗,应用孕激素与 PR 结合拮抗雌激素效应。 孕激素对 ER 产生降调节作用，增加PR-A、 B mRNA 在子宫内膜间质细胞中水平，提高17-羟甾脱氢酶和芳香硫基转移酶活性，通过受体水平以及细胞内酶系统等拮抗雌激素，孕激素通过对性激素结合蛋白及生长因子等产生影响，影响癌细胞代谢 。孕激素可降低子宫内膜癌的细胞增生，促进其分化。,三苯氧胺在子宫内膜癌治疗中的应用,三苯氧胺是选择性激素受体调节剂（SERMs），TAM与E2 竞争ER 占据受体面积，抗雌激素。 TAM 与 ER 结合使 ER 丧失功能。 Cardone，1996TAM 使 PR 水平升高，应用孕激素致 PR 减少时，三苯氧胺 + 孕激素，逆转受体减少，增加孕激素作用。美国GOG的研究： 三苯氧胺+孕激素对子宫内膜癌有效， 单用TAM有效率低，不推荐使用。,子宫内膜癌内分泌治疗的常用方案,单独应用大剂量孕激素： MPA 200500mg/日口服、 醋酸甲地孕酮160320mg/日口服、 己酸孕酮13g/周肌注等一般认为应用时间不应少于12年孕激素与化疗药物或者细胞毒药物等联合应用， 提高对子宫内膜癌的疗效。,美国GOG：对晚期或复发子宫内膜癌口服MPA， 9%17%的患者完全反应，6%8%的患者部分反应，病情无进展生存时间3.2个月2.5个月， 生存时间11.1个月7.0个月。,子宫内膜癌内分泌治疗效果,治疗时间与复发/转移的关系,内分泌治疗组： * 12 月 复发/转移 7 例（25.9%） * 12 月 复发/转移 4 例（ 7.3%）对照组 复发/转移 21 例（23.6%）三者相比，差异有统计学意义（P=0.020） 王志启等。中华医学杂志，2005，85（18）：1293,子宫内膜癌内分泌治