妇科肿瘤化学治疗

第四军医大学西京医院妇产科,妇科肿瘤的化学治疗,辛晓燕,手术仍处于基础地位，对微小亚临床病灶和潜在的淋巴、血行转移无能为力。根治性手术没能提高肿瘤病人的长期生存率，术后复发与转移为病程规律，化疗补充手术不足，有效控制微型转移灶和复发灶，化疗与手术具有同等地位,妇科肿瘤治疗模式为综合治疗,肿瘤细胞动力学,1,细胞动力学参数,细胞周期时间（CT） 增殖比率（PR） 倍增时间（DT）,细胞增殖周期,（细胞间期）,GO期静止期、暂不分裂 G1期DNA合成前期 S期DNA合成期 G2期DNA合成后期 M期有丝分裂期,细胞动力学效应,细胞周期时相的特异性 产生效应的大小 产生效应的时间,细胞增殖与肿瘤,肿瘤细胞特征即无限增殖，扩散与转移 暂不增殖细胞群（GO期）复发基础 连续增殖细胞群（S期）化疗靶点 已分化无增殖力细胞群对化疗敏感度下降,2,常用的抗癌药物,抗癌药物的抗癌效应,抑制DNA合成，阻碍核酸代谢 直接破坏DNA结构或与DNA结合而影响功能 抑制蛋白质合成 抑制有丝分裂,化疗方案选择原则,肿瘤：组织类型，细胞分化程度，临床/手术 分期，减灭术后残存病灶大小。 病人：肝、肾功/骨髓功能初治还是复发后再治。 药物：选择作用肿瘤不同增殖周期时相，作用 机理不同，毒性反应不叠加的药物。,细胞周期非特异性药物，抗癌谱广，通过烷基化发挥抑制DNA合成抗肿瘤效应。 苯丁酸氮介（瘤可宁） 消瘤介（AT1258） 苯丙酸氮介（马法兰） 六甲嘧胺 （HMM） 环磷酰胺 （CTX） 异环磷酰胺 （IFO）,烷化剂,细胞周期特异性药物，与相应代谢酶竞争，干扰核酸代谢。 氨甲喋呤 （MTX） 氟脲嘧啶 （5-Fu） 6-疏基嘌呤（6-MP） 溶癌呤（AT-1438） 阿糖胞苷 （Ara-c） 羟基脲 （HU） 氟铁龙 （5-DFUR）,抗代谢药,抗癌抗生素,与DNA形成复合物而抑制肿瘤细胞分裂 更生霉素（KSM） 博莱霉素（BLM） 阿霉素（ADM） 米托蒽醌（MTZ）,植物硷类,长春新硷（VCR） 足叶乙甙 （VP16）长春花硷（VLB） 紫杉醇 （Taxol）拓普替肯（TPT） 多西紫杉醇（泰索蒂）,与DNA结合形成链间交连，抑制DNA合成 顺铂（DDP） 铂尔定 卡铂（Carbo） 利沙铂定,铂 类,激 素 类,孕激素、甲孕酮（美可治） 三苯氧胺（TAM）,3,妇科肿瘤化疗种类,诊断明确后，选择相应有效的化疗方案1-2疗程/4周有效减少肿瘤负荷量，提高手术彻底性改善生存率，使没有手术机会的患者获得手术,先期化疗,全身给药 最常用，包括口服，肌注和静脉滴注，肌肉及静脉用药吸收稳定，口服受消化道吸收因素影响，故疗效不稳定。,全身化疗,理论上讲为理想的化疗途径局部药物浓度高增加药物与肿瘤接触与渗透血循中浓度较低，减少毒副反应可经门静脉吸收，治疗肝转移,腹腔化疗,种植在腹腔脏器表面微小瘤灶耐药复发，全身化疗失败控制恶性腹水产生二探术阳性者,治疗价值局限于,腹腔严重粘连全腹放疗史病变已超过腹腔范围,腹腔化疗禁忌症,化学性腹膜炎感 染肠穿孔脏器损伤及腹痛,腹腔化疗并发症,严重粘连，影响药物分布肿瘤过大药物渗透能力受限局部给药通过毛细血管进入肿瘤药量不足腹腔内达到克服耐药的高剂量受限,影响化疗临床应用因素,单 针 穿 刺 留 置 导 管 埋植化疗泵,腹腔化疗方式,铂 类阿 霉 素阿糖胞苷5-FU 有效率为40-70%,常用药物,实时影像引导下经血管性介入的动脉灌注化疗及栓塞治疗已成为妇科恶性肿瘤综合治疗重要组成部分： 适应症： 晚期卵巢癌 各类子宫恶性肿瘤 阴 道 癌 晚期宫颈癌大出血,介入性化疗,克服卵巢癌耐药性、提高化疗效果可将5年生存率提高至60%无瘤生存率达24-51%选择对化疗敏感、手术基本切净、肿瘤初治病例尚不能取代常规化疗,超大剂量化疗（HDC）外周血干细胞移植（PBSCT）,动脉造影 盆腔A显影，病灶定位动脉栓塞 选择性注入栓塞物质 阻断肿瘤血运 控制肿瘤破裂出血 缓释抗癌的药物动脉灌注 直接进入肿瘤，局部高浓度,适用于高危，耐药绒癌病例反应率达100%，如接受过放疗/手术，反应率仅为55%,动脉灌注化疗,4,卵巢癌化疗,发展快、新药问世、治疗方案改进、观念更新早期卵巢癌化疗晚期卵巢癌化疗复发性卵巢癌化疗卵巢生殖细胞肿瘤化疗,卵巢癌化疗,定义：FIGO分期I-II分类：低度危险早期卵巢癌（IA B G1 2） 高度危险早期卵巢癌（IA2，IBc ，II，G3）预后：具有高危因素患者复发危险率30-40% 首次手术后五年内死亡率25%-30%,早期上皮性卵巢癌化疗,肿瘤包膜破裂 透明细胞癌肿瘤表面生长 腹腔冲洗液阳性细胞分化差（G3） 卵巢外转移灶与周围组织粘连,高危因素,早期低危治疗组5年生存率98%非治疗组5年生存率94%，无显著差异早期高危组随机分为两组，5年无瘤生存率80%5年生存率 78%，81%，比较无显著差异,研究现状,分期探查手术可明确术后是否需化疗预后好的低危早期卵巢癌术后可不辅助化疗高危早期卵巢癌需辅助化疗首选 PC方案,研究提示,定 义：FIGO分期，III-IV现 状：对化疗中度敏感 对铂类联合化疗反应率70-80% 多数肿瘤会产生耐药 20%-30%对化疗无反应,晚期卵巢癌化疗,国内一线方案 P C 顺铂或卡铂、环磷酰胺 PAC 顺铂或卡铂、阿霉素、环磷酰胺国外一线方案 P T 铂类、紫杉醇 其中卡铂/紫杉醇优于顺铂/紫杉醇,化疗方案的选择,药代动力学模型非线型药物血浆浓度不一定与投药计量相关延长或反复的泰素治疗可增加疗效,Taxol（泰素）为90年代治疗卵巢癌有效药物,美国妇科肿瘤学组（GOG）研究表明泰素/顺铂与泰素/环磷酰胺比较 复发率下降28% 死亡率下降34%,低剂量周疗能在血中保持有效浓度但又低于骨髓抑制浓度（0.05mol/L0.01mol/L）Taxol具有独立于微血管作用的细胞凋亡及抗血管形成增加药物强度减少间隙可增加灭瘤作用,推荐泰素化疗方案,基 础,泰素三周疗法 135-175mg/m2 iv 3h d1 隔3w重复，共6个疗程泰素周疗法 68-70mg/m2 iv 1h d1 每周重复一次，6w完成后休息2w，共3个疗程,泰素周疗与三周疗比较,疗效相似周疗毒副反应明显减轻病人周疗依从性增加,PC 方案,PAC 方案,PT 方案,休息3-4w后重复,铂类/泰素周疗方案,休息2w后重复,绝大多数晚期卵巢癌容易复发，并可能发展为耐药，故治疗目前趋于保守。,复发性卵巢癌化疗,化疗敏感型卵巢癌：临床缓解，停化疗6月化疗耐受型卵巢癌：初期化疗有反应，停化疗2cm。出现症状， CA125上升，临床或影像学无证据。,治疗时机,和美新（拓普替肯、金喜素） 异环磷酰胺（IFO） 阿霉素脂质体 六甲嘧咹 VP16 紫杉醇 多西紫三醇（泰索蒂）,二线化疗药物,金喜素与铂类联合化疗,拓普异构酶I抑制剂，水溶性喜树碱类致DNA双链断裂，杀灭肿瘤细胞，为二线化疗首选药物，对敏感型卵巢癌有效率达80%。,足叶乙甙（VP16）与铂类联合化疗,3-4w重复，6个疗程,泰索蒂与铂类联合化疗,对铂类耐药的卵巢癌可有20%-30%有效率，单药剂量100mg/m2。,为目前化疗疗效最佳的卵巢恶性肿瘤，卵巢恶性生殖细胞肿瘤治疗模式已发生了根本的变化，预后明显改观。 对化疗十分敏感，化疗已成为非常重要的治疗手段生存率由过去的10-20%，提高到80-90%化疗为生殖细胞肿瘤患者保留生育功能，提供了有效的保证。,卵巢生殖细胞肿瘤化疗,每3w重复，4-6个疗程，被认为金标准方案 。,一线化疗方案：PEB,一线化疗方案：PVB,每3w重复4-6个疗程,二线化疗方案：VAC,用于早期或巩固化疗，4-6个疗程。治疗缓解率仅为32-45%。,博莱霉素终生剂量为250mg/m2单次最大剂量不超过300mg（大体表面积者）小儿剂量不减PEB方案优于PVB方案,注 意,化疗的期限及疗程 化疗需要持续多久？ 什么时候停止化疗？疗程取决因素： 分化程度 肿瘤标记物下降情况 高危还是低危 临床期别,子宫颈癌的化疗,5,生活水平上升，性观念变化鳞癌下降，腺癌上升对放疗敏感，放射不敏感不一定手术，手术更佳治疗后生活质量保留卵巢和阴道功能尤为突出40岁 37% 50岁 56%血HCG106IU/L 杂合子葡萄胎或非整倍体葡萄胎子宫体积明显大于停经月份黄体化囊肿（6cm）病理以小葡萄为主，滋养细胞增生活跃重复性葡萄胎,预防性化疗病死率3%-10%葡萄胎恶变率为5%-25%主张对有恶变倾向及高危者化疗不将预防性化疗作为常规,预防性化疗,对葡萄胎患者是否进行预防性化疗仍有不同的观点。有恶变高危因素的患者预防性化疗是必要的。Kim DS (1986)随机研究结果表明，对有高危因素的患者进行预防性化疗，恶变率从47%降至14%。Berkowitz的资料（1987）认为对高危因素的患者予以预防性化疗，恶变率从39.8%降至11%。,预防性化疗及方案的选择问题,一般采用单一药物化疗一个疗程即可：5-FU 28mg/kg D1-D8 8hKSM 500ug/d D1-D5 2hMTX 1.0-1.5mg/d D1,3,5,7 IMC F 0.1-0.15g.kg D2,4,6,8 IM,药物选择,多途径给药,静脉给药 肺部受药量最大肺转移口服给药 肠吸收 门V下腔V右心肺 消化道/肝转移动脉插管 肝A，颈A，子宫A，肝，脑，阴道转移鞘内给药 脑，脊髓转移,治疗剂量与中毒剂量接近，用量必须达到最大耐受量，一，二程尤为重要 体重70kg 耐受能力较差，不宜加量 体重4w部分缓解（PR） 病灶最大直径减少50%稳 定（SD） 病灶缩小或增大均25%或出现新病灶,化疗疗效评定,完全缓解 自判定CR至肿瘤出现复发时间部分缓解 自判定PR至肿瘤增大50%时间,临床缓解评定,施行满意肿瘤细胞减灭术后，残存病灶2cm，术后化疗6-8个疗程后，肿瘤标记物降至正常，临床与影像检查阴性