帕金森病

帕金森病的诊治进展,一、 概 念,定义：是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，其病理变化主要是黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成，从而导致脑内多巴胺神经递质减少、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡，其主要临床症状包括震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍等运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状。据统计，目前全球大约有500万帕金森病病人，其中大约一半在中国 ，且每年约有10万新发病患者，并且随着我国老龄化社会进程的加快，帕金森病人发病率会逐年增高。,二、病因,迄今为止病因仍不清楚。 目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关。近期一项meta分析明确了11种与PD相关的环境因素，包括杀虫剂暴露、头外伤史、职业为农民、农村居住、受体阻滞剂使用、引用井水等等。而与PD风险降低相关的因素有吸烟、引用咖啡、服用NSAIDs药物、钙离子拮抗剂的使用等,黑质色素变淡 黑质多巴胺神经元减少 病理标志Lewybody,三、病理,帕金森病早期病理改变并非始于黑质致密部 2003年Braak提出了病理分期运动障碍前期： stage I：(IX,X运动神经背核) 嗅觉障碍； stage II：(延髓) 睡眠障碍，头痛，运动减少，情感； stage III：(桥脑被盖) 体温调节，认知，抑郁，背疼；运动障碍期： (黑质致密部) stage IV：四主症； 运动精神障碍期： stage V：(新皮层) 运动波动，频发疲劳； stage VI：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,Braak病理分期及与临床症状关系,帕金森病的病理特点,PD的核心病理学特征是黑质致密部多巴胺能神经元丢失，除此之外，可累及其他脑区。包括篮斑、中缝核、基底前核、脚底核、迷走神经背核、杏仁核、下丘脑、大脑皮质等另一特征是路易小体，由错误折叠的a-突触核蛋白形成。广泛存在于脑内、脊髓、交感、副交感神经节内。,帕金森病的发病机制,与蛋白质稳态调节相关的细胞内过程紊乱可能参与了PD的发生过程。而PD的病理过程的进展推测可能与a-突触核蛋白在细胞间类似于朊蛋白病毒样进行传播、扩展所致。,典型症状：运动症状: 静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍,三、 帕金森病的临床特征,四、帕金森病的临床特征,非运动症状:精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡 漠，睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗， 性功能障碍，排尿障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征， 嗅觉障碍,四、 重要辅助检查进展,对于家族性PD，可以根据临床特征、遗传特点选择性地检测相应的基因。在散发性PD患者，目前研究相对成熟的为18F-DOPA显像（PET）、多巴胺运载蛋白（DAT）显像（PET或SPECT）、型囊泡单胺转运体（VMAT2）显像（PET）、多巴胺D2受体显像（PET或SPECT）、黑质超声检查、消化道组织病理检查（突触核蛋白沉积）和脑脊液突触核蛋白检测。,PET和SPECT黑质纹状体多巴胺系统显像,18F-DOPA 、DAT和VMAT显像均反映黑质纹状体通路突触前多巴胺能神经末稍的功能情况，有较高的敏感性。该类检查可以有效鉴别PD与原发性震颤和血管性帕金森病。这三者中，又以VMAT显像最为稳定，较少受代偿机制影响。,经颅超声成像技术,有较好的敏感性和特异性，但易受操作者经验和水平的影响。约90%的PD患者黑质区超声回声增强，可能与铁沉积增加有关。多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP）少有黑质回声增强或回声强度较弱，该检查有助于鉴别PD与MSA和PSP。但该检查与PD病情进展并不相关。,消化道组织活检,近几年的一系列研究发现，PD患者胃、十二指肠、结肠经内镜检查取下的组织活检可以发现突触核蛋白。Shannon等的研究甚至发现，对PD患者出现运动症状前25年的结肠样本行免疫组化检查，发现黏膜下神经突有突触核蛋白沉积。消化道组织活检有望成为早期诊断PD可靠的生物标记物，但这方面报道病例数仍较少，需要进一步研究。,脑脊液突触核蛋白检测,可以反映患者脑内的PD病理过程。多项研究已经证实，PD患者脑脊液突触核蛋白水平低于健康对照，且在PD早期即可出现。该检查敏感性较好，达70%93%，但特异性相对较差，为39%83%。该检查是否可以用于运动前期PD的筛查，仍需要进一步研究。,五、 PD的诊断标准,五、 PD的诊断标准,1984,全国锥体外系疾病讨论会PD的诊断标准：至少具备静止性震颤、少动、僵直和位置性反射障碍中的2个；除外不典型症状和体征。,1992,Calne标准确诊帕金森病：在静止性震颤、肌强直、运动徐缓、姿势调节反射障碍四项主要症状中具有3项，其中有两项表现明显者；在前3项中有一项不对称者。,1999,国际运动障碍协会（MDS）最新诊断标准（2015年）,帕金森病Gelb 诊断标准 -美国NIH诊断标准,帕金森病的UK脑库临床诊断标准(1997 年 2015年),诊断标准（UK脑库）,步骤1-诊断帕金森综合症,反复的脑卒中病史，伴阶梯式进展的帕金森症状反复的脑损伤史确切的脑炎病史动眼危象在症状出现时，正在接受神经安定剂治疗1个以上的亲属患病病情持续性缓解发病三年后，仍是严格的单侧受累核上性凝视麻痹小脑征早期即有严重的自主神经受累早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍锥体束征阳性（Babinski征+）CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）MPTP接触史一种阿片类镇痛剂的衍生物,步骤2-排除标准,步骤3-支持性诊断标准,运动减少： 随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低。至少符合下述一项：肌肉强直静止性震颤4-6Hz姿势不稳（非原发性视觉，前庭功能，脑功能及本体感受功能障碍造成）,确诊帕金森病需要至少符合3个以上(含3个)单侧起病静止性震颤逐渐进展发病后多为持续性的不对称性受累对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%）严重的左旋多巴导致的异动症左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年）临床病程10年以上（含10年）,符合步骤1帕金森综合征诊断标准的患者，若不具备步骤2中的任何一项，同时满足步骤3中三项及以上者即可临床确诊为帕金森病。,17,国际运动障碍协会（MDS）最新诊断标准,步骤1-诊断帕金森综合症,步骤2-临床确诊帕金森病,步骤3-很可能的帕金森病,步骤一：确诊帕金森综合征（Parkinsonism）,一、运动迟缓（自主运动启动缓慢、重复运动速度和幅度进行性减少）并且至少存在静止性震颤或强直这两项主征的一项。不再把姿势不稳作为诊断依据。注：对所有核心主征的检查必须按照 MDS- 统一帕金森病评估量表（MDS-UPDRS）中所描述的方法进行。,临床确诊帕金森病（PD）,需要具备1. 不符合绝对排除标准2. 至少两条支持性标准，且3. 没有警示征象（red flags）,诊断为很可能 PD,需要具备：1. 不符合绝对排除标准；2. 如果出现警示征象（red flags）需要通过支持性标准来抵消：如果出现 1 条警示征象，必须需要至少 1 条支持性标准如果出现 2 条警示征象，必须需要至少 2 条支持性标准注：该分类下不允许出现超过 2 条警示征象。,支持性标准（ 2）,（1）对多巴胺能药物治疗具有明确且显著的有效应答。在初始治疗期间，患者的功能恢复正常或接近正常水平。（70%100%）在没有明确记录的情况下，初始治疗显著应答可分为以下两种情况：a. 药物剂量增加时症状显著改善，减少时症状显著加重；不包括轻微的改变。以上改变通过客观评分（治疗后 UPDRS-III 评分改善超过 30%）b. 明确且显著的开 / 关期波动；必须在某种程度上包括可预测的剂末现象。（2）出现左旋多巴诱导的异动症（3）临床体格检查记录的单个肢体静止性震颤（既往或本次检查）（4）存在嗅觉丧失或心脏 MIBG 闪烁显像法显示存在心脏去交感神经支配,绝对排除标准,出现下列任何一项即可排除 PD 诊断：（1）明确的小脑异常，比如小脑性步态、肢体共济失调、或者小脑性眼动异常（持续凝视诱发的眼震、巨大的方波急跳、超节律扫视）（2）向下的垂直性核上性凝视麻痹，或者选择性的向下的垂直性扫视减慢（3）在发病的前 5 年内，诊断为很可能的行为变异型额颞叶痴呆或原发性进行性失语（4）发病超过 3 年仍局限在下肢的帕金森综合征的表现（5）采用多巴胺受体阻滞剂或多巴胺耗竭剂治疗，且剂量和时间过程与药物诱导的帕金森综合征一致（6）尽管病情至少为中等严重程度，但对高剂量的左旋多巴治疗缺乏可观察到的治疗应答（7）明确的皮层性的感觉丧失（如在主要感觉器官完整的情况下出现皮肤书写觉和实体辨别觉损害），明确的肢体观念运动性失用或者进行性失语（8）突触前多巴胺能系统功能神经影像学检查正常（9）明确记录的可导致帕金森综合征或疑似与患者症状相关的其他疾病，或者基于整体诊断学评估，专业评估医生感觉可能为其他综合征，而不是 PD,警示征象（Red Flags）,（1）在发病 5 年内出现快速进展的步态障碍，且需要规律使用轮椅（2）发病 5 年或 5 年以上，运动症状或体征完全没有进展；除非这种稳定是与治疗相关的（3）早期出现的球部功能障碍：发病 5 年内出现的严重的发音困难或构音障碍（大部分时候言语难以理解）或严重的吞咽困难（需要进食较软的食物，或鼻胃管、胃造瘘进食）（4）吸气性呼吸功能障碍：出现白天或夜间吸气性喘鸣或者频繁的吸气性叹息（5）在发病 5 年内出现严重的自主神经功能障碍 包括a. 体位性低血压：在站立后3分钟内，收缩压下降至少30mmHg或舒张压下降至少15mmHg ；b. 在发病 5 年内出现严重的尿潴留或尿失禁，且并不是简单的功能性尿失禁。,（6）在发病 3 年内由于平衡损害导致的反复（1 次 / 年）摔倒（7）发病 10 年内出现不成比例地颈部前倾（肌张力障碍）或手足挛缩（8）即使是病程到了 5 年也不出现任何一种常见的非运动症状，包括睡眠障碍（保持睡眠障碍性失眠、日间过度嗜睡、快速眼动期睡眠行为障碍），自主神经功能障碍（便秘、日间尿急、症状性体位性低血压）、嗅觉减退、精神障碍（抑郁、焦虑、或幻觉）（9）其他原因不能解释的锥体束征，定义为锥体束性肢体无力或明确的病理性反射活跃（包括轻度的反射不对称以及孤立性的跖趾反应）（10）双侧对称性的帕金森综合征。患者或看护者报告为双侧起病，没有任何侧别优势，且客观体格检查也没有观察到明显的侧别性,警示征象（Red Flags）,最新诊断标准的应用标准的应用,没有一条警示征象,帕金森综合症,绝对排除标准,确诊的或可能的PD,2条支持标准,确诊的帕金森病,2条警示征象,可能的PD,2条警示征象支持标准,可能的PD,最新诊断标准的应用,1. 根据 MDS 标准，该患者可诊断为帕金森综合征吗？如果答案为否，则既不能诊断为很可能 PD 也不能诊断为临床确诊的 PD；如果答案为是，进入下一步评测：2. 存在任何绝对的排除标准吗？如果答案为是，则既不能诊断为很可能 PD 也不能诊断为临床确诊的 PD；如果答案为否，进入下一步评测：3. 对出现警示征象和支持性标准进行评测，方法如下：（1）记录出现警示征象的数量；（2）记录支持性标准的数量；（3）至少有 2 条支持性标准且没有警示征象吗？如果答案为是，则患者符合临床确诊 PD 的标准；如果答案为否，进入下一步评测：（4）多于 2 条警示征象吗？如果答案为是，不能诊断为很可能 PD；如果答案为否，进入下一步评测：（5）警示征象的数量等于或少于支持性标准的数量吗？如果答案为是，则患者符合很可能 PD 的诊断标准。,2、 帕金森病的鉴别诊断,1. 继发性帕金森综合征： 1.1 药物性帕金森综合征：临床表现难以区别症状多为两侧对称,也有单侧发病者病史中有服用抗精神病药物史（起病前过去的6个月内使用过下列药物：氟哌啶醇、氯丙嗪等抗精神病药、钙离子拮抗剂如西比灵、利血平等）可伴有异动症，但常先于一侧肢体出现暂停抗精神病药物后，数周至六月症状消失,2、 帕金森病的鉴别诊断,1.2 血管性帕金森综合征：由纹状体中微血管堵塞引起临床上步态障碍明显（下肢受累为主 ）、震颤较少见常合并痴呆，多伴局灶神经系统体征（如锥体束征、假性球麻痹等）病程呈阶梯样进展或者进展不大。左旋多巴制剂一般无效,2、 帕金森病的鉴别诊断,1.3 脑炎后帕金森综合征（昏睡性脑炎）：可发生于任何年龄，常见于40岁前人群起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史震颤等症状的发展快于一般的帕金森病常见动眼危象，流涎等,1.4 外伤性帕金森综合征： 有无外伤等病史可加以鉴别,2. 帕金森叠加综合征临床分类多系统萎缩：MSA弥漫性路易体病DLBD进行性核上性麻痹：PSP皮质基底节变性：CBD帕金森综合征痴呆ALS,2、帕金森病的鉴别诊断,2、帕金森病的鉴别诊断,2.1多系统萎缩(MSA)主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状原来 主要分类纹状体黑质变性(SND)； Shy-Drager综合征(SDS)； 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)目前倾向分为两大类：帕金森型即 MSA-p型和小脑型即MSA-c型，而自主神经功能障碍（包括泌尿生殖功能障碍和体位性低血压）是两种MSA亚型的共性特征,2、帕金森病的鉴别诊断,2.2 弥漫性路易小体（Lewy）病临床特征：临床特征除了出现帕金森症侯群以外,同时伴有迅速进展的痴呆和幻觉 有时也可有肌阵挛 对左旋多巴的反应性欠佳 病理上除了在黑质纹状体通路有Lewy小体，在皮质中也广泛存在Lewy小体,2、帕金森病的鉴别诊断,2.3进行性核上性麻痹 临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征震颤（ 10-15%）早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向后倒颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期L-dopa 治疗反差应，但是早期有效, 10% 无心血管自主神经功能不良无肌张力障碍，无肌阵挛,2、帕金森病的鉴别诊断,2.4 皮质基底节变性不对称 (经典)强直- 运动不能 ，L-dopa无效肌张力障碍，jerk粗大震颤，肌阵挛肢体忽略，失用，皮层感觉障碍认知障碍上视麻痹无自主神经功能紊乱,2.5 其他： 肝豆状核变性、亨廷顿病、苍白球黑质色素变性等，需详细询问家族史以鉴别。,2、 帕金森病的鉴别诊断,3、帕金森病疾病临床分期,Hoehn-Yahr 疾病分期评分 I 期 ： 单侧受影响II 期 ：双侧受影响但无姿势平衡障碍 III 期 ：出现姿势平衡障碍IV 期 ：日常生活明显受限，但在他人帮助下仍可进行 一定活动V 期 ：生活完全不能自理，必须卧床,六、 治 疗,1、药物治疗作为首选，是整个治疗过程的主要手段。中晚期手术治疗是一种有效的补充手段。无论是药物治疗还是手术治疗，二者均只能改善症状，不能阻止病情发展，更无法治愈。因此不能只顾及眼前而不考虑将来。,1、 治疗原则,2、用药原则：以达到有效改善症状，提高生活质量为目标，坚持“剂量滴定”、“以最小剂量达到满意效果”。治疗应遵循一般原则也应强调个体化特点，选药时不仅要考虑病情特点，还要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力。尽量减少药物的副作用和并发症，药物治疗时特别是左旋多巴不能突然停药,避免撤药综合征。,1、治疗原则,2、治疗帕金森病的药物,2.1 帕金森治疗药物种类,1、抗胆碱能药物：安坦即苯海索 主要适用于震颤患者，无震颤患者一般不用。 2、金刚烷胺：对少动、震颤、强直均有改善作用，对伴异动症患者可能有帮助。 3、复方左旋多巴制剂：美多芭、息宁等，对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效 。 4、多巴胺受体激动剂：溴隐亭、吡贝地尔（泰舒达）、普拉克索（森福罗）等。尤其适用于年轻患者病程初期。因为其能避免对纹状体突触后膜DR产生脉冲样刺激，从而预防或减少运动并发症。目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，,2.1 帕金森治疗药物,5、单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂：司来吉兰(咪多吡，金思平)、雷沙吉兰等； 可减少1/4左旋多巴的用量，延缓开关现象的出现。6、儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂：托卡朋（答士美），恩托卡朋（珂丹）等。可 抑制左旋多巴在外周的代谢，维持左旋多巴血浆浓度的稳定,增加脑内纹状体多巴胺的含量。,(1)保护性（修饰性）治疗药物 ：MAO-B抑制剂，VitE,多巴胺受体激动剂和金刚烷胺，以及辅酶Q10和维生素E等；(2)症状性治疗药物 ：几乎包括所有的抗PD药物，并常常以左旋多巴为核心，其他类型的药物为辅佐。,2.2 治疗PD药物的治疗目标分类,3、 PD各期治疗策略,3.1 早期PD治疗,一旦早期诊断，应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后整个治疗成败的关键分为非药物治疗（认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病信心及社会和家人对患者的理解、关心与支持）和药物治疗,一般初期多单药治疗，也可采用优化小剂量多种药物（多靶点）联合应用，目标疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低药物治疗包括疾病修饰治疗和症状性治疗药物,3.2早期PD药物治疗,(1)早发型患者（65岁）不伴有智能减退DR激动剂/MAO-B抑制剂/金刚烷胺/复方左旋多巴/复方左旋多巴COMT抑制剂美国、欧洲治疗指南首选经济原因：首选金刚烷胺特殊工作之需要求显著控制症状或伴认知功能减退：;小剂量/+ 震颤明显而其他药物疗效欠佳：苯海索,3.3 早期PD药物的选择,3.3 PD药物的选择,(2)晚发型（65岁）或有伴智能减退型患者首选复方左旋多巴，必要时可加用DR激动剂、MAO-B或COMT抑制剂。苯海索有严重副作用尽可能不用，尤其是男性患者，除非有严重震颤，并且影响患者的日常生活能力。,晚期PD患者临床表现及其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物副作用或并发症的因素参与。 晚期PD患者的治疗，一方面继续力求改善症状，另一方面处理一些可能产生的运动并发症和非运动症状 运动并发症包括症状波动（包括剂末恶化、开关现象）和异动症（包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍）。,3. 4、中晚期PD治疗,3.5、中晚期治疗： 运动并发症-症状波动的治疗,改善运动波动的药物包括添加受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、或者儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂等，一些新药的研究和投入使用也将给患者带来希望，比如左旋多巴的缓释剂IPX066.,3.6 中晚期治疗： 运动并发症-异动症的治疗,金刚烷胺和氯氮平可有效治疗异动症，同时可增加服药次数、减少左旋多巴的每次用量,3. 7、非运动症状的治疗,- 非运动症状-精神障碍,包括 抑郁和(或)焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆需要甄别精神障碍是由抗PD病药物诱发，还是由疾病本身导致药物诱发：依次逐减或停用抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂采取以上措施症状仍存在，在不明显加重PD运动症状前提下，可将复方左旋多巴逐步减量若药物调整效果不理想，则提示可能为疾