系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮,嘉应学院医学院附属医院董建新,1,多因素参与的特异性的自身免疫病 以抗核抗体为主的多种自身抗体 造成多系统损害 病程以病情缓解和急性发作交替为特点 肾功能衰竭、感染、中枢神经系统损伤是死亡的主要原因 患病率为70/10万，女性多见，尤其是2040岁的育龄女性 女：男为79：1,概述,2,系统性红斑狼疮,多种自身抗体存在,多系统损害,3,遗传 单卵双胎发病是异卵双胎的510倍，一般不具有显性遗传。易感基因：多基因遗传性激素 女性明显高于男性，更年期前为9：1，儿童及老人为3:1,病因与发病机理,4,感染 环境因素：1.紫外线 诱发上皮细胞凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原。 2.药物、微生物病原体 3.食物,病因与发病机理,5,发病机制不明 抑制性T淋巴减少、功能下降 B淋巴细胞过度增殖、高度活化，产生多种自 身抗体 释放细胞因子 凋亡的细胞导致自身抗体产生,病因与发病机理,6,病因与发病机理,外来抗原B细胞活化通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原结合并将抗原信息传递给T细胞在T细胞活化刺激下，B细胞产生大量抗体，造成大量组织细胞损伤。,7,TcR链,超抗原,MHC 类分子,TcR链,已知的超抗原有葡萄球菌、链球菌肠毒素及支原体产物。超抗原结合到TcR V，被一组或几组TcR识别。超抗原结合到MHC 类分子上，无须抗原加工和MHC 类分子限制,T,B,8,发病机制,外来抗原引起人体B细胞活化.在易感者因免疫耐受体减弱,B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合,并将抗原递呈给T细胞,使之活化,在T细胞活化刺激下,B细胞得以产生大量不同类型的自身抗体,造成大量组织损伤.致病性自身抗体致病性免疫复合物T细胞和NK细胞功能失调,9,病因与发病机理,致病性自身抗体 IgG为主抗血小板抗体及抗红细胞抗体抗SSA抗体抗磷脂抗体,10,致病性自身抗体,IgG型,与自身抗原有很高的亲和力抗血小板抗体 血小板减少抗红细胞抗体 红细胞破坏,溶贫抗SSA抗体(Ro) 新生儿心脏传导阻滞抗磷脂抗体 抗磷脂抗体综合征抗核糖抗体 神经精神狼疮,11,病因与发病机理,致病性免疫复合物（IC）IC清除机制异常IC形成过多IC大小不当，不能吞噬或排出,12,病因与发病机理,T细胞及NK细胞异常抑制性T细胞CD4+作用减弱,13,结缔组织的纤维蛋白样变性,坏死性血管炎,结缔组织的基质发生黏液样水肿,病理,14,病理改变,炎症反应和血管异常,免疫复合物的沉积,抗体的直接侵袭,血管壁的炎症和坏死继发血栓,局部组织缺血和功能障碍,15,苏木紫小体,洋葱皮样病变,病理,细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块,小动脉周围显著向心性增生,16,苏木紫小体:细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块,17,洋葱皮样改变: 小动脉周围有显著向心性纤维增生,明显表现于脾中央动脉,以及心瓣膜的结缔组织反复发生纤维蛋白样变性,而形成赘生物.,18,洋葱皮样病变,19,消化系统,眼,抗磷脂抗体综合征,血液系统,神经系统,肺脏,心血管,肌肉骨骼,皮肤粘膜,浆膜炎,肾脏,全身症状,干燥综合征,SLE,发热,乏力、疲倦、消瘦,20,一、全身症状 发热（低、中度热）、疲倦、乏力、体重下降等二、皮肤与黏膜 皮疹（颊部的蝶状红斑、盘状红斑、指掌部及甲周红斑、指端缺血、面部及躯干皮疹）、光过敏、口腔溃疡、网状青斑、脱发、雷诺现象,临床表现,21,蝶形红斑,22,盘状狼疮,23,盘状红斑,24,系统性红斑狼疮：手背和甲周红色皮疹,25,手指血管炎,26,亚急性皮肤型红斑狼疮： 鳞屑丘疹样皮疹,27,亚急性皮肤型红斑狼疮： 鳞屑丘疹样皮疹,28,亚急性皮肤型红斑狼疮： 环形皮疹,29,系统性红斑狼疮：手指坏疽,30,日晒后 大疱样皮疹,31,系统性红斑狼疮患者若在阳光下暴晒或受其他射线或人工光源如白炽灯的照射，会使病人面部的红斑加重，或暴露皮肤出现红色斑疹、丘疹或大疱性皮疹伴有烧灼感、痒痛感，或使全身症状加重，这种现象称为“光过敏”现象。,光过敏,32,口腔溃疡,33,蝶形红斑,面部及躯干皮疹,雷诺氏现象,指掌部 红斑,盘状红斑,34,三、浆膜炎中小量胸腔积液、心包积液,临床表现,35,浆膜炎,36,浆膜炎 胸膜炎或心包炎,37,四、关节和肌肉 1.关节痛 常见于指、腕、膝关节，伴红肿少见 2.对称性小关节肿痛 3.肌痛、肌炎 4.股骨头坏死,临床表现,38,关节痛,肌痛,股骨头坏死,肌肉骨骼,39,五、肾脏 蛋白尿、血尿、管型尿； 氮质血症、水肿、肾性高血压； 肾功能衰竭,临床表现,40,尿蛋白0.5g/24h或+,或管型(红细胞,血红蛋白,颗粒管型或混合管型)。,41,LN的病理分型,42,六、心血管 1.心包炎 纤维素性心包炎或心包积液 2.心肌炎 气促、心前区不适、心律失常，心力衰竭 3.心内膜炎 4.心律失常 3.动脉和静脉炎,临床表现,43,七、呼吸系统 1.胸腔积液 为中小量双侧性 2.狼疮肺炎 发热、干咳、气促，X线可见片状浸润阴 影，多见于双下肺 3.肺间质病变 4.肺动脉高压 多出现在有肺血管炎或有雷诺现象的患者,临床表现,44,八、神经系统 1.神经精神狼疮 中枢神经系统受累，表现为： （1）头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍； （2）幻觉、妄想、猜疑等精神障碍症状。 2.脊髓损伤 截瘫、大小便失禁 3.外周神经病变（较少见）,临床表现,45,神经精神狼疮(NP狼疮),精神障碍,头痛,意识障碍,癫痫,偏瘫,呕吐,46,NP狼疮的病理基础,脑局部血管炎的微血栓,心瓣膜赘生物的小栓子,针对神经细胞的自身抗体,抗磷脂抗体综合征,47,九、消化系统 1.食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水 2.血清转氨酶升高 3.急腹症 胰腺炎、肠坏死、肠梗阻 十、血液系统 1.贫血10%为溶血性贫血 2.白细胞减少或淋巴细胞绝对数减少 3.血小板减少 4. 20%无痛性、轻或中度淋巴结肿大 5 15%.脾大,临床表现,48,从直肠延续到乙状结肠弥漫性黏膜充血、发红、水肿，糜烂红斑呈点状分布，血管纹理欠清晰。上两图为直肠，下两图为乙状结肠,49,临床表现,十一、抗磷脂抗体综合征习惯性流产血小板减少血清抗磷脂抗体不止一次阳性,50,临床表现,十二、干燥综合征30%合并干燥综合征表现为唾液腺和泪腺功能不全,51,临床表现,十三、眼出血、视乳头水肿、视乳头渗出原因为血管炎，重者可致盲,52,视网膜血管闭塞伴视网膜广泛出血,53,一般检查,自身抗体,补体,狼疮带试验,肾活检病理,影像学检查,血常规尿常规血沉,抗磷脂抗体抗核抗体谱抗组织细胞抗体,C3C4CH50,诊断治疗预后,MRICT,实验室和其他辅助检查,SLE50%代表SLE活动性,抗核抗体谱,抗核抗体,抗dsDNA抗体,抗ENA抗体,rRNP,Sm,RNP,SSB,SSA,54,一、一般检查 血、尿常规异常代表血液系统和肾受损 血沉增快表示疾病控制尚不满意 二、免疫球蛋白 活动期IgG、IgA、IgM均升高，尤以IgG为主,实验室及其他检查,55,三、自身抗体 1.抗核抗体谱 (1)ANA：CTD的筛选试验 (2)抗dsDNA抗体：SLE的标记抗体之一，多出现在SLE的活动 期，抗dsDNA的量与活动性密切相关,实验室及其他检查,56,(3)抗ENA抗体谱 抗Sm抗体：诊断SLE的标记抗体之一 有助于早期不典型患者或回顾性诊断，不代表疾病的活动性 抗RNP抗体：往往与SLE的雷诺现象和肌炎有关，对SLE诊断特异性不高 抗SSA抗体：往往出现SCLE、SLE合并干燥综合征及新生儿红斑狼疮的母亲 抗SSB抗体：其临床意义与抗SSA抗体相同，但阳性率低于抗SSA抗体 抗rRNP抗体:代表SLE活动，同时往往指示神经精神狼疮或其他重要内脏的损害,实验室及其他检查,57,2.抗磷脂抗体 抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性 3.抗组织细胞抗体 抗红细胞膜抗体：以Coombs试验测得。 抗血小板相关抗体：致血小板减少。 抗神经元抗体：多见于神经精神狼疮。 4.其他 少数患者出现RF和p-ANCA。,实验室及其他检查,58,四、补体 常用的有总补体(CH50)、C3、C4的检测 C3 ：SLE活动的指标之一 C4 : SLE活动，尚可能是SLE易感性的表现 五、狼疮带试验 阳性代表SLE的活动性,实验室及其他检查,59,六、肾活检病理 对狼疮肾炎的诊断、治疗和预后均有 价值，尤其对指导狼疮肾炎的治疗有 重要意义。七、X线及影像学检查 有助于早期发现器官损害。,实验室及其他检查,60,皮肤狼疮带,61,肾穿刺检查,62,抗核抗体：核仁型,63,狼疮细胞,64,ACR1982年的SLE分类诊断标准(11项)： 颧部红斑：平的或高于皮肤的固定红斑。 盘状红斑：面部的隆起性红斑，上附有鳞屑。 光过敏：日晒后皮肤过敏。 口腔溃疡：经医生检查证实。 浆膜炎：胸膜炎或心包炎。 关节炎：非侵袭性关节炎2个外周关节。 肾病变：蛋白尿0.5g/d或细胞管型。 神经系统病变：癫痫发作或精神症状。 血液系统异常：溶血性贫血或血白细胞减少或淋巴细胞绝对值减少或血小板减少。 免疫学异常：狼疮细胞阳性或抗dsDNA或抗Sm抗体阳性或梅毒血清试验假阳性。 抗核抗体阳性。,SLE,诊断及鉴别诊断,65,1997年 ARA修订的SLE分类标准-1,66,1997年ARA修订的SLE分类标准-2,67,1997年ARA修订的SLE分类标准-3,68,1997年ARA修订的SLE分类标准-4,69,狼疮鉴别诊断,类风湿关节炎各种皮炎癫痫病精神病特发性血小板减少 性紫癜原发性肾小球肾炎其他结缔组织病药物性狼疮,70,皮肤黏膜表现：新发红斑，脱发，黏膜溃疡 中枢神经系统受累：癫痫、精神异常、器质性脑病、 狼疮性头痛、脑血管意外 血液系统受累：白细胞下降、血小板减少 肾脏受累：管型尿、血尿、蛋白尿、肾功能异常 其他：如发热、关节肿痛、肌炎、胸膜炎、心包炎、血管 炎、 补体下降、血沉增快,病情活动性判断,71,诊断明确后要判断患者的病情以采取相应治疗。根据以下三方面判断。 疾病活动性或有急性发作 疾病的严重性依据受累器官的部位和程度 并发症有肺部或其他部位感染、高血压、糖尿病等，则往 往使病情加重,病情轻重程度判断,72,一般治疗 1.进行心理治疗 2.急性活动期要卧床休息，病情稳定的患者可适当工作，避免过度劳累 3.及早发现和治疗感染 4.避免使用可能诱发狼疮的药物；避免活动期妊娠 5.避免强阳光暴晒和紫外线照射 6.缓解期才可做防疫注射,治疗,73,轻型治疗,仅有皮疹、低热、关节炎、肌肉痛，无重要脏器损伤者 非甾体抗炎药 羟氯喹 小剂量糖皮质激素,治疗,74,糖皮质激素 一般选用泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼松龙，只有鞘内注射时用地塞米松。 对不甚严重病例：1mg/kgd晨起顿服，8周后逐渐减量，每12周减10，减至小剂量0.5mg/kgd不良反应已不大，在能控制SLE活动的前提下，加用免疫抑制剂。 急性暴发性危重SLE： 激素冲击疗法：用甲泼尼松龙1000mg溶于葡萄糖液中，缓慢静注，每天一次，连用三天，接着使用大剂量泼尼松。,重型治疗,治疗,75,无活性的受体与HSP90形成复合物,激素跨膜与受体结合使受体构象变化,激素受体复合物与HSP90解离,受体二聚体与核内的激素反应元件结合,激活或抑制靶基因的转录,1,2,3,4,激素的作用机制,76,糖皮质激素剂量,77,糖皮质激素减量的指征,应根据病情，考虑效益/风险进行调节，一般减量的指征是：病情已控制；对糖皮质激素治疗无反应；出现严重毒副反应；出现机会菌感染不能控制等。,78,糖皮质激素的减量-1,在风湿性疾病的急性期，大剂量糖皮质激素（60-80 mg/日）有时可挽救生命，但应用2-3个月后肯定会出现副作用。为避免激素副作用，病情基本控制后，可开始逐渐减量，轻症病人这段时间可为1-2周，重症病人一般需4-6周。,79,糖皮质激素的副作用,80,免疫抑制剂 活动程度较严重的SLE，应给予大剂量激素和免疫抑制剂。常用免疫抑制剂 环磷酰胺 硫唑嘌呤 环孢素 麦考酚吗乙酯（骁悉） 羟氯喹,重型治疗,治疗,81,1.环磷酰胺冲击疗法：每次1016mg/kg+0.9NaCl 200ml 静点，时间超过1个小时。除病情危重每2周冲击一次外，通常每4周一次，冲击六次后改为每3个月冲击一次，至活动静止后一年停止冲击。不良反应：胃肠道反应、脱发、肝损害等，尤其是血白细胞减少，应定期检查，白细胞3109/L时，暂停使用。,治疗,82,2.硫唑嘌呤不及CTX，仅适用于中等度严重病例，脏器功能 恶化缓慢者。剂量 2mg/kgd。SLE活动已缓解 数月后，本药应减量，酌情服用一段时间后可停用。不良反应：骨髓抑制、肝损害、胃肠道反应。,治疗,83,3.环孢素如果大剂量激素联合免疫抑制剂治疗412周，病情仍不改善，应加用环孢素。剂量5mg/kgd，分两次服，服用3个月，以后每月减1mg/kg，至每日3mg/kg维持。不良反应：肝、肾损害，使用期间应予以监测。,治疗,84,4.麦考酚吗乙酯（骁悉） 剂量0.751g/d，分两次口服。本药可与激素或其他免疫抑制剂同时应用。对白细胞、肝、肾功能影响极小。 5.羟氯喹 每次0.2g，每