抑郁症药物治疗的最新研究进展

抑郁症的药物治疗,流行病学,抑郁症的终生患病率为5.2%16.2%女性患病率高于男性,Blamd RC.Epidemiology of affective disorder:a reviewJ.Can J Psychiatry,1997,42:367-377.,全球疾病负担和精神疾病,前20位全球疾病负担的精神疾病抑郁症双相情感障碍精神分裂症物质成瘾（酒/药依赖）,中国流行病学,1982年12地区抑郁发作终生患病率0.262/10001993年7地区的抑郁症时点患病率和终生患病率分别为0.104/1000和0.208/10001999年上海某城区终生患病率为0.67%2001年成都地区55周岁及以上人群中抑郁症总患病率为2.62%,其中男性1.6%,女性3.54%2003年江西省抑郁症总患病率为1.15%2003年北京市患病率为3.31 ，终生患病率6.87（对比：美国20世纪90年代流行病学划区调查的重型抑郁症年患病率为10%）,发病机理,单胺假说去甲肾上腺素和/或5-羟色胺突触浓度降低导致抑郁去甲肾上腺素浓度升高，而5-羟色胺突触浓度降低导致躁狂,抑郁症的单胺受体假说,正常状态,单胺神经递质损耗,单胺神经递质减少后突触后受体非正常上调Postsynaptic receptors to abnormally up-regulate,当缺乏单胺神经递质时受体数量上调,7,发病机理,调节紊乱假说（目前观点）神经递质系统调节失衡去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）：与抑郁症的抑郁心境、焦虑不安、运动抑制、不能应对应激、食欲减退、睡眠障碍、昼夜节律紊乱及内分泌功能失调有关多巴胺(DA)乙酰胆碱(Ach)神经肽(neuropeptide)-氨基丁酸(GABA) 受体功能紊乱,发病原因,原发继发应激或负性生活事件躯体疾病药物,诊断标准,目前常用的抑郁症的诊断标准有以下三种:中国精神障碍分类与诊断标准第三版（CCMD-3）有关抑郁障碍的分类及诊断标准国际疾病分类第十版（ICD-10）有关抑郁障碍分类及诊断标准美国精神病协会精神障碍诊断统计手册第四版（DSMIV）的抑郁诊断标准及严重程度判断,CCMD-3抑郁障碍的分类及诊断标准,症状标准严重标准社会功能受损，或给本人造成痛苦或不良后果。病程标准符合症状标准和严重标准，至少持续2周。可存在某些分裂症状，但不符合分裂症的诊断。若同时符合分裂症的症状诊断，在分裂症状缓解后，满足抑郁发作至少2周。排除标准排除器质性精神障碍，或精神活性物质和非成瘾物质所致抑郁。,CCMD-3症状标准,以心境低落为主要特征且持续至少2周， 此期间至少有下述症状中的四项。丧失兴趣、无愉快感；精力减退或疲乏感；精神运动性迟滞或激越；自我评价低，或自责，或有愧疚感；联想困难，或自觉思考能力下降；反复出现想死的念头，或有自杀、自伤的行为睡眠障碍如失眠、早醒或睡眠过多食欲降低，或体重明显减轻性欲减退,抑郁治疗原则（一）,诊断要确切，全面考虑患者症状特点、年龄、躯体状况、药物的耐受性、有无合并症，因人因药而异地个体化合理用药；剂量逐步递增，尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，以提高服药依从性;小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量（有效药物上限）和足够长的疗程（46周）；如仍无效，可考虑换药（同类另一种或作用机制不同的另一类药）。应注意氟西汀需停药5周才能换用MAOIs，其它SSRIs需停药2周。MAOIs停用2周后才能换用SSRIs。,抑郁治疗原则（二）,尽可能单一用药，足量、足疗程治疗和换药无效时可考虑二种抗抑郁药联合使用。一般不主张联用二种以上抗抑郁药。治疗前向患者及家人阐明药物性质、作用和可能发生的不良反应及对策，争取他们的主动配合。根据心理-社会-生物医学模式，心理应激因素在本病发生发展中起到重要作用，因此，在药物治疗基础上辅以心理治疗，可望取得更佳效果。积极治疗与抑郁共患的其它躯体疾病和物质依赖。,抑郁症的治疗,抗抑郁药分类,单胺氧化酶抑制剂MAOI Monoamine oxydase inhibitor三环类 TCAs Tricyclic antidepressants四环类 Tetracyclic antidepressants 选择性5-HT再摄取抑制剂 SSRI selective serotonin reuptake inhibitor5-HT和NE双重再摄取抑制剂SNRI serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA),抗抑郁药分类,MAOI,抗抑郁药的发展,1950 1960 1970 1980 1990 2000,非选择性抗抑郁药,选择性5-羟色胺重吸收抑制剂,SNRI,去甲肾上腺素及5-羟色胺重吸收抑制剂,单胺氧化酶抑制剂,去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺抗抑郁药,NaSSA,传统抗抑郁药 新型抗抑郁药Classical antidepressants newer antidepressants,SNRIDNRI,18,何谓新型抗抑郁药？ Classical antidepressants -newer antidepressants,80年代以后，研制出一些抗抑郁药，都具备下列的共同特点，被称为新型抗抑郁药。1、疗效与传统的抗抑郁药相当。2、安全，无心脏毒性，过量不要命。3、副作用少，特别是抗胆碱能副反应很少。4、每天服一次，无须调整剂量。,19,不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色,NE,5-HT,DA,摘自J. Clin. Psychiatry 2000; 60(9): 623-631,20,抗抑郁药-哪一种最新?,至2000年，米氮平是美国精神药学专著记载的最新的抗抑郁药.,.,21,至2004年6月的CINP，最新上市的抗抑郁药是Cipralex(Escitalopram),2003年冬已经在欧洲上市(2006-6中国上市)Super-Selective Serotonin Reuptake Inhibitors 超选择(SSSRI),22,至2005年10月的ECNP，最新上市的抗抑郁药是Duloxetine(SNRI),23,抗抑郁药有何新进展?-近十年只有极少数新药物问世,但尚无新机制的药物,24,抗抑郁药的分类(按作用机制分),8大类/24种,单作用,双作用 非5HT+NE,双作用 5HT+NE,作用机制,25,正常情况,MAOI,MAOI,26,抑郁状态,27,为什么提高中枢的 5HT还是NE的水平都可以治疗抑郁症可能机制：NE最终通过5HT起作用,5HT和NE是相互作用的，但NE可能最终通过5-HT起作用.也许能够解释为什么提高中枢的 5HT还是NE的水平都可以治疗抑郁症。 另一个方面也表明“双重抑制”的药物并不提高抗抑郁焦虑疗效。（传统的TCAs多数是双重抑制或多重抑制）,28,三环类抗抑郁药 (TCAs),作用机制阻断NE能神经末梢和5-HT能神经末梢对NE和5-HT的再摄取，以增加突触间隙单胺递质的浓度。有阻断乙酰胆碱、组胺、多巴胺再摄取的作用。,三环抗抑郁药如阿米替林,氯丙咪嗪和丙咪嗪,1,M,H1,低血压,口干便秘,肥胖嗜睡,30,四环类抗抑郁药（新三环抗抑郁剂）,与TCA相比疗效并未增加起效时间并未缩短作用范围也不比TCA广泛但少有或没有抗胆碱能的副作用，也少有心血管系统的副作用(如体位性低血压等)。代表药物马普替林 、米安舍林,31,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),药理作用通过选择性阻滞突触间隙5-HT的再摄取（对其他神经递质却没有明显的影响）使突触间隙5-HT增多，对突触后受体发挥作用。,SSRI,何为选择性？,是指选择性地作用于5-HT再摄取超过NE的再摄取(5-HT/NE)而对所有的5-HT亚型的作用是非选择性的。 也就是说，SSRI是通过阻断5-HT的再摄取来增加5-HT的含量，并且兴奋了所有5-HT的亚型。而对其他神经递质和受体几乎无影响。,33,SSRI 氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,西酞普兰,氟伏沙明,胃肠 道 不适,5-HT2a性功能障碍5-HT2c激越、消瘦,5-HT1a抗抑郁抗焦虑,对5-HT受体亚型无选择性,阻断5-HT的重摄取有选择性,34,SSRI的选择性比较(5-TH/NE) （不同资料的数据和排名略有差异）,1、西酞普兰86/0.025=35002、舍曲林341/0.24=14003、氟伏沙明45/0.077=5804、帕罗西汀800/2.5=3185、氟西汀210/0.41=300,由此可见,西酞普兰之所以选择性很高,并不是对5-TH再摄取的作用能力强,而是由于对NE的再摄取阻断作用弱,35,5-HT再摄取的抑制能力比较（不同资料的数据和排名略有差异）,1、帕罗西汀8002、舍曲林3413、氟西汀1204、西酞普兰865、氟伏沙明45,36,NE的再摄取的抑制能比较,1、帕罗西汀2.52、氟西汀0.413、舍曲林0.244、氟伏沙明0.0775、西酞普兰0.025,37,强烈的5HT再摄取阻断作用机制不等于完全的抗抑郁疗效,各种抗抑郁药的应答率在48-78%。约10-30的抑郁患者对任何单一的抗抑郁药治疗均无应答。,特别提示,38,强烈的5HT再摄取阻断作用机制不等于完全的抗抑郁疗效,各种抗抑郁药的应答率在48-78%。约10-30%的抑郁患者对任何单一的抗抑郁药治疗均无应答。,特别提示,39,氟西汀镇静和抗焦虑作用较差与5-HT2C有关,阻断5-HT2C 抗焦虑,睡眠兴奋5-HT2C 焦虑不安,失眠,激越,40,SSRI的优点-缺点,1、对5-HT高选择性，副作用少-疗效单一。2、对5-HT受体亚型无选择性，尤其是5-HT2a 2c, 5HT3等 亚型的兴奋引起的副作用，例如焦虑、激越、胃肠道副作用，体重减轻，性功能等。3、某些SSRI有抗胆碱能作用和一氧化氮合成酶的抑制，严重的性功能影响，影响用药的依从性。4、某些SSRI对P450酶影响，存在药物相互作用。,41,SSRI对M受体的阻断影响,1、帕罗西汀0.932、舍曲林0.163、氟西汀0.050 4、西酞普兰0.0455、氟伏沙明0.0042 阿米替林5.6 米氮平0.15,42,特别提示氟西汀、帕罗西汀不要与TCA联用,氟西汀或帕罗西汀因抑制CYP2D6，和TCA联用可使TCA血药水平升高100300而出现TCA中毒。,氟西汀帕罗西汀TCATCA血浓度 ，中毒,43,5-HT和NE双重再摄取抑制剂Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors(SNRI),代表药物 文拉法辛作用特点双重抑制：5-HT和NE双重再摄取抑制快速起效对抑郁和焦虑同时有效安全性高,（ SNRI）文拉法新-选择性NA和5-HT重吸收抑制剂（75mg/d=SSRI,75-150mg/d=SNRI,150mg/d=SNDRI）,little to no affinity for other neuronal systems like the dopaminergic, muscarinic and histaminergic system,45,文拉法辛的特点,起效快，服用后2周内即见效。有明显的抗抑郁及抗焦虑作用。有速效剂和缓释剂两种。推荐剂量:治疗剂量为75300mg/d,一般为150200mg/d,分23次服。缓释剂每粒75/150mg,有效剂量75-300mg/d，日服一次适应症主要为抑郁症、焦虑症及难治性抑郁症。,文拉法辛的特点,不良反应：发生与剂量有关，大剂量（200mg/d)血压可升高常见不良反应：恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿、射精障碍。个别病人出现肝酶、血清胆固醇升高。禁忌症严重肝、肾疾病、高血压、癫痫患者慎用。禁与MAOI和其他5-HT激活药联用。避免出现中枢5-HT综合症。,肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants（NaSSA）,代表药物 米氮平,NaSSA米氮平,2-异调受体,囊泡,2-自调受体,1-肾上腺素受体,Pinder RM, 1997Den Boer Th., 1996,。,抗抑郁抗焦虑,无性功能障碍和激越,无胃肠道 不适,H1, 5-HT2c,肥胖嗜睡,拮抗2异调受体，增加5-HT的释放,拮抗2自调受体促进中枢NA释放,NE,5HT,49,米氮平,50,O,米氮平对H1受体有很强的阻断作用,51,52,米氮平作用机理独特，临床上可选择为,1、一线抗抑郁药2、其他抗抑郁药无效时应用3、与其他抗抑郁药联合应用治疗难治性抑郁。,53,刚开始用药时嗜睡和头晕,54,头晕,首次用药前应告诉患者可能出现的副作用首次用药前2天时个别人很明显，以次日早上醒后尤其明显。3-7天后明显减轻。老年人应提防半夜起床时摔地(防摔)卧床和减少运动可以减少头晕。小剂量（7.5-15mg)开始可以减轻头晕反应。开始时很难从患者病情或体质来预测患者是否会有头晕反应，临床上以中老年女性较常见。一周后仍有明显头晕者建议换药。,55,嗜睡,很常见开始用药第一周明显，以后渐减轻。一些患者在15mg比30-45mg/qn时更明显（ 当15mg时，可能是阻断H1受体和5-HT2a、2c引起的镇静作用强于和NE能传递增强的作用，所以嗜睡明显；当15mg时，阻断H1和5-HT2a、2c受体的作用被NE的传递增强所抵消，可减少镇静、嗜睡作用 ）。次日早上明显，下午明显减轻。部分学生患者影响早上上课，建议学生慎用。,56,肥胖问题,57,体重增加,国外资料显示发生率约1/10,(国内实际临床观察较此高)。体重增加各人差异大，多数在5-10%左右，国外资料平均增加为2.5kg，（也有资料为是1.5kg)最大10.05kg。临床上无法预测患者是否肯定会体重增加也有极个别体重下降的病例有人认为与抑郁症状缓解抵消了因抑郁而引起的体重减轻有关（心欢体胖）。减药后体重渐恢复长期用药后期（一年后）体重增加程度减轻行为干预对体重增加的治疗有效体型肥胖或害怕用药后发胖者（年轻女性多见）建议慎用,58,老年用药注意问题,老年人宜小剂量（7.5-15mg/qn)开始头晕、口干、便秘等副反应发生率较年轻患者高过度镇静比年轻患者明显起效时间较年轻患者慢维持治疗时间应长于年轻患者,59,抗抑郁药的一个有争议话题,单选择，还是多选择？,多选择 是进步，还是倒退？,60,多机制=多副作用,多治疗机制=提高疗效,单选择机制=少副作用,61,选择抗抑郁药需考虑的因素,既往对抗抑郁药的反应情况（本人或家庭成员）服药过量的安全性不良反应病人年龄伴发的躯体性/精神性疾病同时服用的药物药物是否取用方便治疗