肺结核书

结核病,感染科,1,病原学流行特征发病机制临床表现诊断及鉴别诊断治疗预后,主要内容,2,病原学：结核分枝杆菌,属放线菌目、分枝杆菌科、分枝杆菌属，含人型、牛型、非洲型和鼠型4类。90以上为人型结核分枝杆菌，少数为牛型和非洲型分枝杆菌多形性：痰中可呈现为T、V、Y型等形态抗酸性：鉴别分枝杆菌和其他细菌的方法之一生长缓慢：增代时间14-20小时，营养特殊适宜条件：需氧菌，但5-10CO2、37更适宜抵抗力强：对干燥、湿冷、酸、碱等抵抗力强。菌体结构复杂：主要是类脂质、蛋白质和多糖类,3,结核病的传播,传染源：开放性肺结核患者传染性的大小取决于痰内菌量传播途径飞沫传播是肺结核最重要的传播途径经消化道和皮肤等其他途径传播罕见易感人群遗传因素生活贫困、居住拥挤、营养不良婴幼儿细胞免疫系统不完善老年人、HIV 感染者、免疫抑制剂使用者、慢性疾病患者等免疫力低下,4,影响传染性的因素排菌量空间含菌微滴的密度及通风情况接触的密切程度和时间长短个体免疫力的状况化学治疗对结核病传染性的影响化学治疗后痰菌呈对数减少化学治疗前痰涂阳患者的细菌负荷为106-107/ml，化学治疗2周后即减少至原有菌量的5，4周减少至原有菌量的0.25结核分枝杆菌活力减弱或丧失。,结核病的传播,5,流行现状,20世纪60年代，化学治疗使新发结核病治愈率达到95以上20世纪80年代，结核病出现全球性恶化趋势，客观因素：HIV感染的流行、多重耐药菌增多；贫困、人口增长和移民等主观因素：缺乏警惕性1993年，WHO宣布结核病处于“全球紧急状态”。WHO积极推行全程督导短程化学治疗策略（directly observed treatment short-course,DOTS）为核心的国家结核病规划,6,我国疫情,高感染率 年结核分枝杆菌感染率为0.72，城市人群的感染率高于农村高肺结核患病率 死亡人数多地区患病率差异大 西部地区活动性肺结核患病率、涂片阳性肺结核和培养阳性肺结核患病率明显地高于全国平均水平,7,结核病的发生与发展,原发感染 隐性感染多见是否感染取决于毒力和肺泡巨噬细胞的吞噬能力 原发综合征原发感染后仍有少量结核分枝杆菌长期处于休眠期，成为继发性结核的潜在来源,8,结核病免疫和迟发性变态反应 T细胞与巨噬细胞相互作用和协调，是肺结核病主要的免疫保护机制结核肉芽肿的形成有利于限制结核分枝杆菌扩散并杀灭结核分枝杆菌 Koch现象：机体对结核分枝杆菌再感染和初感染表现出不同反应迟发性变态反应：局部红肿和表浅溃烂免疫力：结核分枝杆菌无播散，引流淋巴结无肿大，溃疡愈合,结核病的发生与发展,9,继发性肺结核两种方式内源性复发：原发潜伏感染遗留的结核杆菌再活动外源性重染：结核杆菌再感染继发性结核病有明显的临床症状，易出现空洞和活动性排菌，有传染性两种类型发病慢，症状少而轻，多发生在肺尖或锁骨下，涂阴，预后良好。发病快，病变广泛，伴有空洞和播散，涂阳。多发生在青春期女性、营养不良、抵抗力弱的群体以及免疫功能受损的患者,结核病的发生与发展,10,病理改变,基本病理变化：渗出、增生和干酪样坏死为主，破坏与修复共存，相互转化初期或病变恶化复发以渗出为主局部中性粒细胞浸润，继之由巨噬细胞及淋巴细胞取代。机体抵抗力较强、病变恢复阶段以增生为主典型的结核结节，由淋巴细胞、上皮样细胞、朗格汉斯巨细胞以及成纤维细胞组成，中间可出现千酪样坏死。朗格汉斯巨细胞结核杆菌毒力强、感染量多、超敏反应强、抵抗力低下时表现为干酪样坏死红染无结构的颗粒状物，含脂质多，肉眼观察呈淡黄色，状似奶酪，故称干酪样坏死,11,病理变化转归,吸收、消散：炎性渗出于免疫力恢复或有效化疗后吸收纤维化、钙化：增生、轻微干酪样坏死可经吸收，遗留细小纤维瘢痕，局限的干酪病灶脱水形成钙化灶，提示病变静止、愈合。较大的干酪样坏死灶周边纤维组织包绕，继之坏死物干燥浓缩，钙盐沉积，病灶内仍有少许结核菌残留，是复发根源钙化灶、静止期结核可因免疫抑制而复发再活跃恶化：浸润进展：渗出性病变不断扩大，继发干酪样坏死空洞形成：干酪样坏死物液化，排出，形成空洞，可引起结核杆菌扩散，蔓延邻近组织、气管引起干酪性肺炎；波及淋巴管、血行播散引起血播结核、肺外结核；侵犯支气管动脉可引起大咯血,12,临床表现,症状呼吸系统症状咳嗽咳痰：是肺结核最常见症状。空洞形成时，痰量增多。合并细菌感染痰可呈脓性。合并支气管结核，表现为刺激性咳嗽。咯血：量多少不定，多为少量咯血，少为大咯血胸痛：累及胸膜出现胸痛，随呼吸运动和咳嗽而加重呼吸困难：见于干酪样肺炎和大量胸腔积液全身症状：结核中毒症状发热为最常见症状倦怠乏力、盗汗、食欲减退和体重减轻等育龄女性患者可以有月经不调,13,临床表现,体征：多寡不一，取决于病变性质和范围渗出性病变、干酪样坏死，有肺实变体征，如触觉语颤增强、叩诊浊音、听诊闻及支气管呼吸音和细湿啰音。大的空洞性病变可闻及支气管呼吸音。大范围纤维条索形成致气管向患侧移位、胸廓塌陷，叩浊，呼吸音减弱，可闻及湿啰音。结核性胸膜炎时有胸腔积液体征结核性风湿症：多见于青少年女性，常累及四肢大关节，受累关节附近可见结节性红斑或环形红斑，间歇出现,14,结核病的临床类型,原发型肺结核（型）血行播散型肺结核（型）继发性肺结核（型）结核性胸膜炎（型）肺外结核（型）,15,原发型肺结核（型）,原发综合征：肺原发病灶、引流淋巴管和肺门或纵膈淋巴结炎，呈哑铃状多见于儿童，近年青年、成人发病增高趋势病灶多位于上叶下部、下叶上部转归：4-6周后随免疫力形成，炎症多消退，90%原发病灶不治而愈严重病灶发展为干酪样肺炎淋巴结坏死破溃引起支气管结核，并可播散肿大淋巴结压迫支气管引起肺不张,16,血行播散型肺结核（型）,分急性、亚急性、慢性血播三种类型急性血播 见于婴幼儿和青少年，尤营养不良、免疫力低下者，成人可由病变中和淋巴结内的结核杆菌侵人血管所致起病急，高热，中毒症状重，常伴发结脑等肺外结核，全身浅表淋巴结肿大，肝和脾大，皮肤淡红色粟粒疹，结核菌素试验阴性X线：肺尖至肺底呈大小、密度和分布“三均匀”粟粒状阴影，结节直径2mm左右亚急性、慢性血播 起病较缓，症状较轻，多无明显中毒症状。X线：双上、中肺野为主的大小、密度和分布不均粟粒状、结节状阴影，新鲜渗出、陈旧硬结、钙化病灶共存,17,继发型肺结核（型）,最常见，多见于成人，病程长，易反复。X线表现：多态性，好发在上叶尖后段和下叶背段，痰结核杆菌检查常为阳性常见类型：浸润性肺结核空洞性肺结核：虫蚀空洞；新鲜薄壁空洞伴周围浸润；张力性空洞；干酪溶解性空洞。临床症状较多，发热，咳嗽，咳痰和咯血等，活动性排菌干酪样肺炎：见于免疫力低下大量结核菌感染或大量干酪样物质入肺时，X线呈大叶性密度均匀磨玻璃状阴影，渐呈虫蚀空洞，伴播散，痰菌多阳性慢纤空：病程长，恶化，毁损肺结核球,18,19,结核性胸膜炎（型）,结核杆菌及其代谢产物进入高度过敏状态的胸膜腔引起的炎症多见于青年患者，于感染后数月发生，属播散型结核病的一部分，可分为干性胸膜炎、渗出性胸膜炎、结核性脓胸。主要表现：根据胸腔积液量的多少临床表现各异，结核中毒症状，咳嗽咳痰，伴有胸闷、胸痛，气短、呼吸困难等胸水检查呈渗出液，呈黄绿色微浑液体，李凡他试验阳性，细胞数增多，以淋巴细胞为主，蛋白质40g/L, ADA增高。胸膜活检阳性率达60%-80%，PPD皮试强阳性。,20,21,肺外结核（型）,淋巴结结核 淋巴结红肿，伴坏死液化、破溃、瘘管等，长期分泌物流出，愈合困难。结脑：结核中毒症状，头痛、呕吐伴意识障碍，伴脑膜刺激征结腹：结核中毒症状，纳差、消瘦，腹胀，腹痛，腹腔积液，腹壁揉面感等肠结核：回盲部多见，结核中毒症状，消瘦，腹胀，腹痛，伴腹部肿块，腹腔积液，腹壁揉面感等，腹泻与便秘交替结核性心包炎：心前区疼痛，心界扩大，端坐呼吸、颈静脉怒张等心衰表现泌尿系结核：膀胱刺激征、血尿、脓尿等肝结核：发热、消瘦、肝大等脾结核：长期发热、中度贫血、脾肿大等,22,并发症,气胸、液气胸、脓气胸肺不张肺源性心脏病支气管扩张胸膜粘连,23,记录方式,按结核病分类、病变部位、范围，痰菌情况、化疗史程序书写原发型肺结核右中涂（一），初治继发型肺结核双上涂（十），复治血行播散型肺结核（急性）/（慢性）继发型肺结核浸润性/纤维空洞并发症：自发性气胸、肺不张等并存病：矽肺、糖尿病等,24,诊断程序,可疑症状患者的筛选有肺结核接触史或肺外结核可疑症状：咳嗽持续2周以上、咯血、午后低热、乏力、盗汗、月经不调或闭经是否肺结核：凡可疑症状，X线发现肺部有异常阴影者，须系统检查如难以确定，可经抗感染治疗1-2周后复查有无活动性：活动性病变在通常表现为边缘模糊不清的斑片状阴影，可有中心溶解和空洞，或播散病灶钙化、硬结或纤维化，痰菌阴性，无症状，为非活动性是否排菌：痰涂片,25,实验室检查,血常规：WBC多正常，血播者增多，可有血红蛋白降低，血沉加快病原体检查：涂片：痰、尿、胸水、便抗酸杆菌检查阳性率低病原菌培养、核酸检测抗原抗体检测：价值有待于研究结核菌素试验0.1ml（5IU0.1g，12000）前臂内侧皮内注射，4872小时观察硬结判断：弱阳性：510mm阳性：1120mm，提示结核菌感染强阳性：20mm或 20mm 出现水疱或坏死提示活动结核病高浓度（100250IU）仍为阴性可排除结核病,26,鉴别诊断,肺炎 病原不同临床特点各异，大多起病急伴高热，咳嗽、咳痰明显。胸片表现密度淡且较均匀的片状或斑片状阴影，抗菌治疗有效慢阻肺 多表现为慢性咳嗽、咳痰，少有咯血。冬春多发，急性加重期伴感染表现，肺功能检查为阻塞性通气功能障碍，胸部影像检查有助于鉴别诊断支扩 慢性咳嗽、咳脓痰，伴反复咯血。X线典型者呈卷发样改变，高分辨CT有助于鉴别肺癌 吸烟史，刺激性咳嗽，痰中带血、胸痛和消瘦等，X线表现癌肿呈分叶状，有毛刺、切迹，坏死液化后可形成偏心厚壁空洞，脱落细胞、纤支镜有助于确诊肺脓肿 多有高热、大量脓臭痰， X线表现空洞伴液平面，周围炎性阴影，血白细胞和中性粒细胞增高。,27,鉴别诊断,肺炎治疗前,肺炎治疗后,28,慢支炎、肺气肿伴感染,胸廓桶状改变，透光度增强；右肺下叶斑片状模糊影，支气管开口尚通畅，肺门不大，纵隔内未见确切增大淋巴结，心影不大，心包不厚,29,支气管扩张伴感染,双肺多发斑点、斑结状增密影，网格状、蜂窝状低密度影左肺下叶见多发支气管扩张，其内见气液平影，周围密度增高、模糊不清,30,结核病的化学治疗,原则：早期、规律、全程、适量、联合，分强化和巩固两个阶段早期 有利于迅速发挥早期杀菌作用，促使病变吸收和减少传染性规律 遵医嘱规律用药，不漏服，不停药，避免耐药全程 提高治愈率和减少复发率的重要措施适量 药物剂量过低不能达到有效的血浓度，影响疗效和易产生耐药性，剂量过大易发生药物毒副反应联合 提高疗效，同时通过交叉杀菌作用减少或防止耐药性的产生,31,化学治疗的生物学机制,根据其代谢状态结核菌分为四群：A菌群：快速繁殖，位于巨噬细胞外、肺空洞干酪液化部分，占绝大部分。菌量大，易耐药变异B菌群：半静止状态，位于巨噬细胞内酸性环境中、空洞壁坏死组织中C菌群：半静止状态，可突然间歇性短暂的生长繁殖D菌群：休眠状态，不繁殖，数量很少,32,抗痨药物特点,抗结核药物对不同菌群的作用各异A菌群：异烟肼链霉素利福平乙胺丁醇B菌群：吡嗪酰胺利福平异烟肼C菌群：利福平异烟肼异烟肼和利福平具有早期杀菌作用杀灭B和C菌群可以防止复发单一用药、中断用药均可增加耐药几率延缓生长期是间歇化学治疗的理论基础顿服的效果优于分次口服,33,常用抗结核病药物,杀菌药：常规剂量达到结核杆菌MIC10倍以上的药物为杀菌药，分杀菌剂、灭菌剂。杀菌剂杀灭代谢活跃、繁殖旺盛的结核菌，如INH、RFP、PZA、SM全价杀菌剂：INH、RFP半价杀菌剂：PZA（酸）、SM（碱）灭菌剂杀灭代谢低下、繁殖缓慢的菌群，如RFP、PZA,34,常用抗结核病药物,抑菌剂：常规剂量达不到结核杆菌MIC10倍以上的药物为抑菌剂。对氨基水杨酸钠（PAS，P）乙胺丁醇（ENB，E）乙硫异烟胺（1314TH，ETH）,35,抗结核药物的分组,36,常用抗结核病药物（一线药物）,异烟肼（isoniazid,INH,H）全效杀菌药血药浓度达MIC的20-100倍，脑脊液中药物浓度高低浓度耐药情况下, 高剂量异烟肼(1620 mg/kg/d) 治疗耐多药结核可取得一定疗效, 但不作为核心药物剂量：成人剂量每日300mg，顿服；如为隔日成人600mg儿童为每日5-1Omg/kg，最大剂（量每日不超过300mg。结脑、血播肺结核的剂量加大，儿童20-30mg/kg，成人1O-2Omg/kg副反应：常规剂量不良反应少见。可发生药物性肝炎周围神经炎可服用维生素B6，但影响疗效，需分开服用其他：过敏、内分泌障碍、粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多老年患者可偶见排尿困难，便秘,37,常用抗结核病药物（一线药物）,利福平（rifampicin, RFP, R） 与依赖于DNA 的RNA 多聚酶的亚单位牢固结合, 抑制细菌RNA的合成, 阻断RNA 转录过程胞内外菌快速杀菌作用，尤C菌群有特殊杀灭菌作用肠肝循环能保持较长时间的血药峰浓度，宜早晨空腹服用剂量：成人剂量体重在5Okg及以下者为45Omg，50kg以上者为60Omg，顿服。隔日给药顿服 60Omg。儿童每日10-20mg/kg，间歇用药为600-9OOmg，每周2或3次副反应：肝损害、胃肠反应、流感症状、皮肤综合征、血小板减少注意事项：妊娠3个月以内者忌用，超过3个月者要慎用利福喷丁（rifapentine, RFT）剂量：450mg-600mg，每周2次,38,常用抗结核病药物（一线药物）,吡嗪酰胺（pyrazinamide, PZA, Z） 杀灭胞内酸性环境中的B菌群，酸性环境(pH 5.6)能增强其抗菌作用；胞内杀菌活性可因喹诺酮而加强。新发初治涂阳患者PZA仅强化期使用，大多数耐多药结核病患者伴有肺部慢性炎症，吡嗪酰胺在炎症的酸性环境中可充分发挥作用的原理，推荐吡嗪酰胺在耐多药结核病的治疗中全程使用。成人用药为1.5g/d，每周3次用药为1.5-2.0g/d，儿童每日为30-40mg/kg不良反应：高尿酸血症、肝损害、食欲不振、关节痛和恶心注意事项：糖尿病、痛风、严重肝功能减退及孕妇慎用; 对吡嗪酰胺过敏者禁用。吡嗪酰胺毒性较强, 除非必须, 通常儿童不宜应用。,39,常用抗结核病药物（一线药物）,乙胺丁醇（ethambutol,EMB,E）抑菌药渗入体内干扰RNA合成，抑制细菌的繁殖，中性环境中作用最强，仅对A群菌有作用对结核分枝杆菌细胞壁的破壁作用有效促进其他药物进入细菌体内的速度，提升了胞内药物浓度，与其他一线抗结核药物有协同作用，可延缓其他药物耐药性的产生成人剂量为0.75-1.0g/d ，每周3次用药为10-1.25g/d不良反应：视神经毒性与剂量呈正相关, 如：视力模糊、眼球胀满感、异物感、流泪等。严重者可出现视力减退、视野缺损、辨色力减弱, 其他：过敏、瘙痒、皮疹、头痛、眩晕、关节痛、胃肠反应、全身不适、精神反应、肝功异常和粒细胞减少等注意事项：1、不宜用于小儿，婴幼儿禁用。2、痛风、视神经炎、不能准确表达症状者慎用。3、 肾功能减退时排泄减少, 可引发蓄积中毒, 故肾功能减退者慎用。4、 治疗期间, 应注意检查, 视野、视力、红绿鉴别力等,40,常用抗结核病药物（一线药物）,链霉素（streptomycin,SM,S） 胞外、碱性环境菌有杀菌作用。作用于结核分枝杆菌的核糖体，诱导遗传密码的错读，抑制信使RNA 转译，干扰转译过程中的校对，抑制蛋白质合成肌内注射：每日量为075g，每周5次；间歇用药每次为0.75-1.0g，每周2-3次。不良反应：口唇麻木，耳毒性、前庭功能损害和肾毒性，过敏反应等,41,初治肺结核治疗方案,初治：1.新发肺结核；2.活动性肺结核正规疗程未满；3.不正规疗程不足4周初治涂阴肺结核单日方案：2HRZ/4HR间歇方案：2H3R3Z3/4H3R3初治涂阳肺结核（含初治涂阴空洞、粟粒型肺结核）单日方案：2HRZE/4HR间歇方案：2H3R3Z3E34H3R3注意事项：强化期2月末痰菌阳性，强化方案延长1月，总疗程6月第5月痰菌仍阳性，第6月阴性，巩固期延长2月，总疗程8月粟粒型肺结核疗程延长，不间歇治疗，强化期3月，巩固期9月痰菌阴性肺结核可在上述方案中去除EMB或S,42,复治肺结核治疗方案,复治：初治失败、正规疗程已够痰菌复阳、不正规化疗4周、慢性排菌者复治涂阳原则：强化期3月，巩固期5月，总8月单日方案：2HRZSE/4-6HRE；2HRZE/1HRZE/5HRE间歇方案：2H3R3Z3S3E3/6H3R3E3,43,耐药结核病,概念：结核杆菌被体外试验证实对1种或多种抗结核药物耐药的现象单耐药：1种抗结核药耐药多耐药：1种以上的抗结核药耐药, 不包括同时耐异烟肼、利福平耐多药：至少同时对异烟肼、利福平耐药泛耐药：除至少同时对异烟肼、利福平耐药外, 还对任何氟喹诺酮类药物产生耐药, 以及3种二线抗结核注射药物（卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中的至少1 种耐药,44,耐药结核病药物的用量与用法,a：体质量33kg 的成年人以及儿童的参考用药剂量b：使用高剂量异烟肼时, 可按1620mg/kg计算c：按每次用量计算,45,耐药结核病药物的用量与用法,d：口服制剂, 按阿莫西林克拉维敏钾计算每kg体质量剂量e：儿童用量每日不宜超过2000 mg,46,用药剂量和方法,按kg体质量、不同患者肝肾功能情况决定药物剂量两阶段用药间歇疗法与每日用药顿服与分次服用逐步增量用药,47,化疗方案的制定条件的依据,具备有质量保证的实验室掌握该地区既往用药情况和/或患者既往用药历史充分估计该地区不同情况耐药病例的数量和二线药物使用的种类、频度一线抗结核药物敏感试验结果具备提供充足药物的资金和渠道,48,化疗方案的设计原则,至少4种有效药物组方，耐多药结核病5种以上组成方案：1种二线注射剂或氟喹诺酮类药物各为核心2-3种口服二线药和尚敏感的一线药无药敏试验结果者根据既往用药史, 经验性组成方案，再以药敏结果为依据调整方案。包括1种敏感注射剂, 耐药结核病至少连用3月, 耐多药、泛耐药连用6和12个月在1-4组药不足以组成有效方案，选用5组药总疗程：耐单药和多耐药 918个月, 耐多药和泛耐药：24个月或以上(注射期612个月, 继续期1824 个月)耐药结核病治疗方案分2个阶段, 第1阶段为注射期, 第2阶段为非注射期DOT,49,药物选择,口服二线药物中选择PAS为佳，若考虑费用则选择丙硫异烟胺, 或环丝氨酸二种药物联合：选择环丝氨酸+丙硫异烟胺或对氨基水杨酸三种药物联合：环丝氨酸+对氨基水杨酸+丙硫异烟胺首选左氧氟沙星, 泛耐药可用莫西沙星，氧氟沙星或左氧氟沙星耐药时可用莫西沙星,50,耐药结核病化疗选药原则,耐异烟肼或耐利福平者，可选氧氟沙星或左氧氟沙星耐链霉素者，可选乙胺丁醇替代，也可选择1种二线注射剂PZA全程应用疗程：单耐利福平：12月单耐其他者9月耐2种药物者：12月耐34 种药物者 18月病变广泛者，同时选择氟喹诺酮类和注射剂，或适当延长疗程,51,单耐药推荐方案,单耐异烟肼3RZSE+Ofx(Lfx)/6RZE+Ofx(Lfx)单耐利福平3HZSE+Ofx(Lfx)/9EHZ+Ofx(Lfx),52,多耐药推荐方案,含异烟肼耐药者3ROfx(Lfx)Am(Km)E+Z/9RO