自体活性物质

自体活性物质的药理学,2017.10.12,1,概念：,自体活性物质是动物体内普遍存在、具有广泛生物学（药理）活性的物质的统称，又称为“自调药物”。,正常情况下自体活性物质以其前体或贮存状态存在，但当受到某种因素影响而激活或释放时，释放的量虽然很微，但能产生非常广泛、强烈的生物效应。,自体活性物质通常有局部产生，仅对邻近的组织细胞起作用，多数都有自己的特殊受体，所以也称“局部激素”。,与神经递质或激素另一不同之处，是机体没有产生它们的特定器官或组织。,2,作用：,自体活性物质的激活和释放，是机体自我保护的一种本能，以抵御或适应异常变化的刺激或影响。从而出现相应的、特殊的生理变化和病理变化。这些变化对机体是有益的。 但自体活性物质引起的变化有时会比较强，使机体不能承受（荨麻疹），甚至会危及生命（青霉素过敏），就要使用一定的药物进行调控。 有些自体活性物质可直接用作药物而治疗疾病，如前列腺素，有些自体活性物质的作用可用相关药物进行调节，如组胺。,3,分类：,1）小分子化学信号物质： 组胺、5-羟色胺、前列腺素、白三烯、一氧化氮、腺苷2）大分子化学信号物质： 血管活性神经肽类（血管紧张素、P物质、激肽类、钠尿肽、内皮素等）细胞因子和生长因子。,4,第一节 组胺及其阻滞药,组胺-是由组氨酸脱羧而成。各类组织生成组胺的能力不同，在与外界接触的皮肤、肠黏膜和肺组织中，组胺浓度最高。 体内的大多数组胺以肝素蛋白复合物形式存在，在与蛋白水解酶和其他自体活性物质一起，贮存在组织的肥大细胞和血液的嗜碱性细胞的颗粒中，这部分组胺更新较慢。 表皮细胞、胃黏膜细胞、和神经元也能生成和贮存组胺，这部分组胺更新较快。,5,组胺受体的分类 、结构及功能,组胺与靶细胞膜上组胺受体结合而发挥作用。组胺受体有H1、H2和H3三种亚型，在中枢神经系统，H1、H2受体主要分布于突触后膜，H3受体分布于突出前膜。,6,组胺受体的分类 、结构及功能,H1、H2受体已先后被克隆，它们都属于具有7个跨膜螺旋的受体，从结构可推论，它们都是通过G蛋白的介导，然后分别与磷脂酰肌醇或腺苷酸环化酶偶联而起作用的。,7,组胺的临床应用,1）用于鉴别真假胃酸缺乏症；2）麻风患者由于皮肤神经受损，“三重反应”常不完全，可作为麻风病的辅助诊断；3）应用组胺可引起颜面潮红、头痛、直立性低血压、心率加快等，过量可引起休克；4）支气管哮喘者和其他过敏性疾病者慎用，老年人及心血管疾病者慎用。,8,一、组胺受体激动药,1.倍他司汀 （培他啶，甲胺乙吡啶，抗眩啶）：致血管扩张，但不增加毛细血管通透性。可促进脑干和迷路的血液循环，纠 正内耳血管痉挛，减轻膜迷路积水；抗血小板聚集及血栓形成。临床上用于：（1）梅尼埃病；（2）慢性缺血性脑血管病；（3）可缓解多种原因引起的头痛。 不良反应较小，偶有恶心、头晕、心胃部不适。溃疡病患者慎用；对患有哮喘、嗜络细胞瘤患者应避免使用；儿童禁用。,9,一、组胺受体激动药,2.倍他唑（氨乙吡唑）和普英咪定（甲双咪胍）：均是选择性H2受体激动药，能刺激胃酸分泌，用于胃功能检查。普英咪定对H2受体具有高度选择性，还可增强人心室收缩功能，试用于治疗心衰。,10,二、组胺受体阻滞药,人工合成的H1受体阻断药多具有乙基胺的共同结构，乙基胺与组胺的侧链相似，对H1受体有较大亲和力，但无内在活性，故能竞争性阻断之。根据对组胺受体选择性的不同，可分成H1、H2和H3受体阻滞药。,11,二、组胺受体阻滞药,（1）H1受体阻滞药 H1受体阻滞药大多具有组胺分子中的乙基胺结构，组胺为乙基伯胺，H1受体阻滞药是乙基叔胺，这是与组胺竞争结合受体的必须结构。第一代药物有；（1）乙醇胺类：苯海拉明，茶苯海明；（2）吩噻嗪类：异丙嗪、阿利马嗪（3）乙二胺类：曲吡那敏、美吡拉敏,12,二、组胺受体阻滞药,（4）烷基胺类：氯苯那敏，溴苯那敏，二甲茚定（5）哌嗪类：布克力嗪，美克洛嗪（6）哌啶类：阿司咪唑，苯茚胺第二代药物有：（1）烷基胺类：阿伐斯汀（2）哌嗪类：西替利嗪（3）哌啶类：左卡巴斯汀，特非那定，非索非那定（4）三环二苯氮类,13,二、组胺受体阻滞药,Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit.Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit.,14,二、组胺受体阻滞药,药理作用：1.抗组胺作用本类药能竞争性阻断H1受体，可完全对抗组胺引起的支气管、胃肠道平滑肌的收缩作用2.中枢抑制作用其表现有镇静与催眠作用，苯海拉明和异丙嗪作用最强。3.其他作用多数H1受体阻断药有抗乙酰胆碱、局部麻醉和奎尼丁样作用。,15,二、组胺受体阻滞药,(2)H2受体阻滞药 本类药物竞争性拮抗H2受体，能抑制组胺、五肽胃泌素、M胆碱受体激动剂所引起的胃酸分泌。能明显抑制基础胃酸及食物和其他因素所引起的夜间胃酸分泌。当前临床应用的有西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。(3)H3受体阻滞药 可能具有减肥和促进认知功能的作用，噻普酰胺是第一个实验用特异性H3受体阻滞药。,16,第二节 5-羟色胺和 5-羟色胺受体阻滞药,5-羟色胺（5-HT）又名血清素，一种吲哚衍生物。广泛分布于胃肠道，脾脏、血液和中枢神经系统等组织。特别在大脑皮层质及神经突触内含量很高，它也是一种抑制性神经递质。形成过程：色氨酸经色氨酸羟化酶催化首先生成5-羟色氨酸，再经5-羟色氨酸脱羧酶催化成5-羟色胺。,17,一、5-羟色胺受体,5-羟色胺的作用是通过多种受体介导的，以5-羟色胺为配体的受体。有十几种亚型，其中大多数与不同的G蛋白偶联，少数与离子通道型受体偶联。是一个配体可以通过不同的受体亚型启动不同的信号通路，并引发的不同生理反应。,18,5-羟色胺的作用 ：,1.心血管系统的作用：在不同部位，通过不同受体亚型介导可以产生血管收缩或血管扩张作用。2.兴奋平滑肌。3.促进血小板聚集。4神经系统：在外周，5-HT激动感觉神经末梢上的5-HT3受体，引起除极化，这与虫咬和某些植物的刺激引起的痒、痛症状有关；在中枢，5-HT作为神经递质存在于不同脑区，与睡眠、体温调节、精神活动和食欲有关。脑内5-HT异常还与精神病、偏头痛等疾病有关。,19,二、5-羟色胺受体激动药,常见5-羟色胺受体激动药有麦角生物碱、舒马普坦、西沙比利和右芬氟拉明（1）麦角生物碱按化学结构分为胺生物碱和肽生物碱。药理作用：1.兴奋子宫。选择性兴奋子宫平滑肌，其中麦角新碱作用强。 2.收缩血管。麦角胺与麦角毒能收缩末梢血管，作用强大。 3.阻断受体。氨基酸麦角碱类能阻断受体，翻转肾上腺素的 升压作用。麦角新碱无此作用。（2）舒马普坦药理作用：选择性激动血管5-HT1D受体。收缩颅脑血管，抑制神经源性炎症而 发挥抗偏头痛作用。,20,二、5-羟色胺受体激动药,（3）西沙必利 选择性刺激肠肌间神经丛5-HT4受体,促进乙酰胆碱的释放 ，具有胃肠动力作用。 临床用于治疗胃食管反流症等肠胃动力失调疾病。（4）右芬氟拉明 5-HT1受体选择性激动药，可用于控制体重和肥胖症的减肥治疗。（5）丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆 5-HT1A受体部分激动药，临床用于焦虑状态。（6）氟西汀 选择性5-HT再摄取抑制剂，抑制5-HT再摄取，发挥拟5-HT作用。 临床用于治疗抑郁症。 (7)乌拉地尔 激动中枢5-HT1A受体，使交感神经张力降低，在外周阻滞1受体， 发挥抗高血压作用。,21,三、5-羟色胺受体阻滞药,1.赛庚啶和苯塞啶 均有抗5-HT作用，选择性阻滞5-HT2受体，也可阻滞组胺H1受体和较弱的抗胆碱作用。 用于荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒等过敏反应。也可预防偏头痛发作。2.酮色林 有扩张阻力血管和毛细血管，降低血压作用。临床上治疗高血压。3.昂旦司琼 用于癌症患者和化疗伴发的严重恶心、呕吐。,22,第三节 脂质衍生物,脂质可衍生两类自体活性物质：二十碳烯酸类和血小板活化因子。二十碳烯酸有前列腺素（PGs）、血栓素（TXs）、白三烯（LTs）。一、花生四烯酸的生物合成和转化 含4个双键的5，8，11，14-二十碳烯酸。,23,花生四烯酸的代谢途径,细胞刺激时，磷脂酶A2被激活，使细胞膜磷脂释放出AA,游离AA经两条途径被转化。 （1）环氧合酶途径：AA被催化生成前列腺素和血栓素； （2）脂氧合酶途径：AA生成过氧化氢二十碳四烯酸，白三烯，羟化二十碳四烯酸和脂氧素。 其中，前列腺素和血栓素有明显的生物活性，参与炎症，血栓形成和速发型过敏反应等药理过程，并与栓塞性心脑血管疾病、感染、哮喘和休克等的发病有密切关系。,24,花生四烯酸的代谢途径,25,二、前列腺素和血栓素,1.作用与机制（1）血管平滑肌 TXA2和PGF2a具有缩血管作用，对静脉血管尤为明显；TXA2还具有促进血管平滑肌细胞增生的作用。（2）内脏平滑肌 胃肠道：多数前列腺素和血栓素有胃肠平滑肌收缩作用 呼吸道：PGE1、PGE2和PGI2使平滑肌松弛，TXA2和PGF2a使其收缩。 子宫：PGE2、PGF2a收缩子宫平滑肌。 血小板：PGE1特别是PGI2抑制其聚集，TXA2有强烈促聚集作用。 中枢和外周神经系统：发热、睡眠、神经递质、神经内分泌。,26,常用前列腺囊类药物,1.治疗心血管疾病的PGS类 前列地尔、依前列醇、伊洛前列素。2.抗消化性溃疡的PGS类 米索前列醇、罗沙前列醇、恩前列素。3.用与生殖系统的PGS类 地诺前列酮、硫前列酮，卡前列素,27,三、白三烯及其阻滞药,白三烯作用：1.呼吸系统 引起支气管收缩、黏液分泌增加和肺水肿。2.心血管系统 具有负性肌力作用；诱发缺血性心脏病；增敏心脏对组胺所致的快速心律失常作用，还导致脑血管痉挛和脑缺血。3.过敏反应的重要介质 在急性炎症有重要作用4.炎性肾脏疾病的病例介质 z,28,白三烯阻滞药,1.羟乙酰苯类： 2.LTD4结构类似物：扎鲁司特 3.LTB4受体阻滞药：普仑司特 4.白三烯合成抑制剂：齐留通,29,四、影响花生四烯酸代谢的药物,1.抑制AA从细胞膜释放：糖皮质激素，米帕林，溴苯酰甲基 2.环氧合酶抑制剂：阿司匹林，吲哚美辛 3.选择性血栓素合成酶抑制剂：咪唑类的达唑氧苯、UK38485，吡啶类的 OKY1581 4.白三烯合成酶抑制剂：抑制5-脂氧合酶激活蛋白，抑制5-脂氧合酶,30,五、血小板活化因子（PAF）,是一类强生物活性磷脂,具有广泛的生物效应。作用：促使血小板和中性粒细胞聚集 促使多种细胞使之产生趋势性及化学激动 参与呼吸爆发和超氧化物的形成、蛋白质的磷脂化 作用于蛋白质激酶、花生四烯酸及磷脂肌醇的代谢 促使糖原的分解 促使肿瘤坏死因子的产生 调节白介素的分泌,31,第四节 多肽类,具有生物活性多肽类大多分布于神经组织，按其分布和功能分别起着递质、调质、激素或局部激素作用。一、血管紧张素 血管紧张素转化酶抑制剂可作为降压药，也可治疗充血性心衰，预防和逆转左心室肥大；具有保护心机缺血性损伤及肾脏超滤损害的作用；对糖尿病肾病也有作用。,32,二、激肽类,激肽类是一类具有促进血管舒张与降血压作用的活性9肽，由激肽原经激肽释放酶催化裂解而成。作用 激肽通过作用于靶细胞膜表面的激肽B1和B2起作用，激肽一方面对靶组织直接发挥作用；另一方面激活磷脂酶，释放花生四烯酸，产生PGS，间接产生作用。 1.激肽扩张血管、收缩平滑肌和提高毛细血管通透性 2.可使大多数内脏平滑肌收缩 3.是皮肤和内脏感觉神经末梢的强烈激动药，可引起剧烈疼痛,33,二、激肽类,影响激肽释放酶-激肽系统的药物 1.激肽释放酶抑制剂 抑制激肽的合成。 2.激肽受体阻滞药 艾替班特通过阻滞B2受体治疗支气管哮喘三、钠尿肽 包括心房钠尿肽、脑钠尿肽、C型钠尿肽都有排钠利尿、舒张血管作用。四、P物质 一种肽类神经递质，为十一肽。存在于脑和消化道，主要分布在神经组织的突触颗粒中，是一种引起肠道收缩的强促进剂和血管舒张剂。,34,五、内皮素,内皮素是由21个氨基酸组成的生物活性多肽。内皮素具有强烈的收缩冠状动脉、肾小动脉，刺激心钠素的释放，提高全身血压，抑制肾素释放等作用。内皮素是一种多功能生理调节激素，参与多种疾病（如休克、脑血管病）的发生发展。ETs的作用：1.收缩血管作用 2.正性肌力作用 3.收缩内脏平滑肌 4.促进平滑肌细胞分裂,35,五、内皮素,内皮素抑制剂 1.内皮素转化酶抑制药 2.内皮素受体阻滞药六、其他神经肽类 1.降钙素基因相关肽 2.神经降压钛 3.神经肽Y,36,镇痛,疼痛是一种与组织损伤或潜在损伤相关的主观感觉和情感体验。按其性质和发生机制分：生理性疼痛（