降钙素原的临床意义

降钙素原在临床感染中的应用 重庆医科大学附属第一医院检验科 徐华建 2011-7-5,1,主要内容,临床细菌感染/脓毒血症的挑战脓毒血症的定义及临床诊断血培养现状降钙素原在临床感染中的应用,2,一、临床细菌感染/脓毒血症的挑战,急诊科 怀疑感染或不明原因发热患者的鉴别诊断重症监护室（ICU） 脓毒血症的诊断、治疗效果监测等呼吸科 呼吸系统感染的鉴别诊断、治疗监测、抗生素使用的管理外科病房 手术后是否发生细菌感染的监测 .血液科 是否感染引起的发热、白细胞异常的鉴别诊断风湿免疫科 自身免疫性疾病与感染的鉴别诊断肿瘤科 放疗、化疗后是否感染引起的发热的鉴别诊断 .,3,二、脓毒症的定义及临床诊断,ACCP/SCCM Consensus Conference 1992 “脓毒症 是由感染引起的全身炎症反应综合症(SIRS)”,ACCP: American College of Chest Physicians 美国胸科学会 SCCM:Society of Critical Care Medicine 危重症监护医学学会,感染,全身炎症反应综合征,脓毒血症,严重脓毒血症,4,脓毒血症的流行病学,美国一年 751,000 人次 致死率 28.6% Crit Care Med 29. 1303-1310.2001致死率 20%50% Rosens Emergency Medicine, 7th ed美国第十大死因 National Center for Health Statistics, 2004.老年人因脓毒血症住院比例逐年争加 Crit Care Med 2001; 29:1303.,5,临床指征: 不特异 SIRS标准：发热、WBC计数、心跳过速、呼吸频率等微生物学: 血培养 检测阳性率不高， 微生物培养时间长等,脓毒血症的诊断,培 养,鉴定及药敏,报 告,微生物感染诊断流程,6,如何克服这些困难?,2018/5/29,7,临床医生仔细观察病情，提高临床诊 断的准确性血培养的三级报告制度 脓毒症的血清学诊断,7,三、血培养遇到的问题,报告时间较长 (48 72 h)当前遇到的临床灵敏度较低 *国内大多数医院阳性检出率15% *台湾地区采取双套瓶策略，阳性检出率20%-35% 抽血时间点、部位、血量、瓶数等 抽血是否规范 感染部位是否容易导致血培养阳性 血培养污染,血培养仍是诊断脓毒症的金标准！但没有办法帮助临床对脓毒症做出快速诊断！,8,血培养检测败血症,阳性百分率(%)：败血症 15 - 20严重败血症25 - 35败血症休克50 70,9,国内统计17家医院1次血培养阳性率10.8%，18家医院2次以上血培养阳性率14.8%,9,改善血培养报告质量，关键在实验室提高血培养阳性率，关键在临床；,10,血培养阳性率与体温变化的相关性不大 最重要的是临床须遵从“用药前” 采血！ 在使用抗生素之前采血，阳性率是用药后 采血的2.2倍！,11,正视厌氧瓶的功能！,增加采血量增加兼性厌氧菌的分离机会增加厌氧菌的分离机会,提升阳性率！,12,中国三甲医院（2300张床位）：2009年3536（血培养）/22009 （痰培养）（16%）,美国格蕾笛纪念医院（700张床位）：2008年41546（血培养）/3434（痰培养）（12倍）,13,有没有更为快速的方法帮助临床对脓毒症做出准确诊断呢？,14,WBC 白细胞计数Endotoxin 内毒素IL-6 白介素-6IL-10 白介素-10TNF 肿瘤坏死因子Procalcitonin 降钙素原CRP C反应蛋白Protein CHMG-1sTREM-1.,临床常选择的实验室血清学指标,15,培 养,鉴定及药敏,报 告,高特异性生物标记物对脓毒症的快速诊断,降钙素原 Procalcitonin (PCT),16,四、降钙素原在临床感染中的应用,降钙素原的生物学特性细菌感染/脓毒症的鉴别诊断脓毒症严重程度判断及预后评估协助管理使用抗生素,17,（一）降钙素原的生物学特点,血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5 kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性,11号染色体上的单拷贝基因,转录,甲状腺滤泡细胞,降钙素原前体,内源多肽酶,降钙素原 PCT,分解,细胞内特殊蛋白酶,降钙素,正常情况下,18,PCT,Mller B. et al., JCEM 2001,CT 降钙素,在细菌感染/脓毒血症状态下PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统,正常情况下,脓毒血症及 促炎症细胞因子,19,在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化,Reinhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;503-519,快速、高特异性的增长 在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长快速衰减 半衰期约20-24 小时 ，可以快速反映治疗效果,在疾病监测方面，PCT有着自然的优势!,20,PCT与其他炎症反应因子,PCT,IL-6,CRP,PCT比传统的CRP、IL-6等炎性指标，有着更好的ROC曲线下分析，体现出更具优势的诊断灵敏度和特异性,Mller et al., CCM 2000,lactates,Muller et al.,Circulation 2004,在传染性心内膜炎的早期诊断上，PCT体现出比CRP更好的诊断灵敏度和特异性,1-,21,PCT浓度会随着细菌感染情况升高而病毒感染却受到产生的-干扰素抑制,22,（二）细菌感染/脓毒症的鉴别诊断,P0.001PCT,P= 0.029CRP,P= 0.510WBC,Mean area AUC in previous studies of 0.78 (95% CI 073083),PCT比CRP、WBC体现出更好的诊断准确性,23,Gendrel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997,PCT区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎,PCT levels 0.5 ng/ml indicate viral meningitis,与CRP相比，PCT有着更好的浓度落差,24,手术后的头号对手：感染细菌性感染？细菌污染？手术后常见的发热，是机体本能的应急反应？还是真正由细菌感染引起的发热？临床医生的准确决策 是否启用抗生素？,在鉴别外科术后感染中的应用,25,1、72小时以内，PCT血清浓度会明显上升2、72小时以后、无细菌性感染，PCT急剧下 降3、如果患者在以后仍出现持续性发热等感染 症状，建议每隔12天可进行PCT监测。,外科术后、大面积创伤、烧伤等患者血清PCT浓度变化,26, Anesthesiology, V 107, No 2, Aug 2007 Mohamed Adel Jebali, M.D.,* Pierre Hausfater, M.D.,?Zoubeir Abbes, M.D.,* Zied Aouni, Pharm.D., Bruno Riou,M.D., Ph.D., Mustapha Ferjani, MAnesthesiology 2007; 107:2328,评估PCT诊断心脏外科术后感染的准确性,27,PCT,WBC,CRP,28,Kim KE, . Korean J Lab Med. 2010 Apr;30(2):153-9,非感染、导管相关性菌血症、脓毒症、重症脓毒症和脓毒症休克,PCT,CRP,各组PCT水平有显著差别（P30或40，或者更高，临床在经验性选用抗生素时应偏重考虑阴性菌感染。,31,PCT与真菌感染,念珠菌 念珠菌相关的脓毒症在大多数情况下，PCT始终在0.05-2之间起伏曲霉菌 PCT 会延迟上升 大多数情况下,PCT浓度前期在0.05-2间起伏，然后会有非常明显的升高，浓度甚至可达几十,菌血症,念珠菌血症,单单一次PCT检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染 连续监测PCT浓度变化，更容易看出真菌感染时的变化规律,32,念珠菌引起的脓毒症PCT水平显著低于菌血症逆向思维：对免疫功能低下的患者，如果PCT长期在灰色浓度间起伏、血培养阴性、但又存在炎性症状，可考虑真菌感染可能性较大,Martini A,etc. 2010 Jun;60(6):425-30. Epub 2010 Mar 10,外科念珠菌感染脓毒症 vs 细菌感染脓毒症,33,PCT的ROC曲线面积（0.97）显著大于CRP（0.80）PCT临界值2ng/ml区别念珠菌性脓毒症和菌血症的敏感性92%，特异性93%CRP最佳临界值为100mg/L,敏感性82%，特异性53%结合PCT和CRP在诊断念珠菌性脓毒症时并没有增加敏感性和特异性,Martini A,etc. 2010 Jun;60(6):425-30. Epub 2010 Mar 10,诊断念珠菌时PCT和CRP反映 敏感性和特异性的ROC曲线,34,非典型病原体感染中的PCT水平,35,（三）细菌感染/脓毒症严重程度判断及预后判断,36,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.,对脓毒血症的诊断、预后及治疗监测,诊断,预后,监测,无论是对脓毒症的诊断、预后评估及治疗监测PCT都体现出最优异的性能,37,F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Aptil 2007,2008, PCT的临床效用也被写进瑞典关于脓毒血症的 诊断指南,Surviving SepsisCampaign guideline Update 2008:PCT .often useful“,Reimbursements in several markets,Crit Care Med. 2008 Jan;36(1):296-327,德国关于脓毒血症的诊断指南(2007更新),临床证据证实：提高细菌感染/脓毒血症的诊断质量,38,细菌感染严重程度判断,在感染疾病严重程度的发展过程中，PCT随着严重程度的不同（局部感染、脓毒血症、严重脓毒血症、脓毒性休克），呈现由低到高的浓度变化,PCT血中浓度与病程发展呈正相关对于感染程度及器官机能障碍的严重性进行准确的判断,39,细菌感染/脓毒血症患者治疗效果及预后监测,(n=109),F. Stber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001,通过PCT不断在体内衰减，反映出抗生素治疗策略的成功,随着患者对抗生素治疗的响应，引起了PCT血中浓度水平的典型变化过程,40,用于脓毒症中的严重程度及预后评估（ICU),*德国重症学会脓毒症诊断指导方针,PCT 2 ng/ml 表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克,41,下呼吸道感染、门急诊、普通病房中PCT的使用,0.1,42,腹膜炎患者，差的预后效果,持续升高的PCT水平，提示比较差的预后（程度加重，死亡）,连续的监测PCT血中浓度 可以更好的评估患者的预后,43,严重外伤导致脓毒血症患者，生存者,PCT呈快速下降趋势，预示着成功的治疗效果（感染控制、存活）,连续的监测PCT血中浓度 可以更好的评估患者的预后,44,PCT预测患者死亡风险,死亡患者,存活患者,45,（四）PCT在管理使用抗生素中的应用,46,在ICU，利用PCT减少患者抗生素的使用（PRORATA trial）：一个多中心随机对照试验, Published online January 23, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61879-1,背景：在重症监护室（ICU）治疗中缩短抗生素疗程可能会造成具有多重抗药性细菌的出现。我们旨在建立一个有效的基于生物标记物降钙素的运算法则以降低抗生素用量。,47,5所大学附属医院的7个（5个内科，2个外科）重症监护室 1所综合医院的内外科重症监护室 共计630名的疑似细菌感染的患者。,48,49,本研究的结果表明，对于疑似感染的患者，无论是在转入重症监护室时还是在住院期间，降钙素指导的抗生素治疗显著地降低了抗生素用量并且在疗效上非劣于标准疗法。 对于降钙素组的患者，在研究开始的第28天后，降钙素组中的患者不使用抗生素的平均天数的绝对差值为2.7天，与使用抗生素组相比相对减少了23%,第1-28天接受抗生素治疗的患者对比,50,Lancet 2004; 363, 600-607, 怀疑下呼吸道感染（LRTI）的病人使用PCT进行早期的诊断以及指导临床抗生素的使用,研究背景：在西方国家，下呼吸道感染(LRTI)是应用抗生素最常见的指征目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法分辨LRTI的病原体(细菌?病毒?) ，因此约75%的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是病毒感染针对细菌感染，PCT是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用,51,研究病例组成,总共243例怀疑LRTI的患者,随机分组,标准组119例采用临床经验性方法进行诊断及治疗,PCT指导组124例将PCT纳入诊断及治疗流程,52,抗生素应用原则,对于临床评价认为需要抗生素治疗但其PCT值较低（0.25ng/ml）的患者，建议不应使用抗生素对于有极低PCT值（2, COPD 和 GOLD III-局部感染 (膿腫， 積膿)-宿主防禦免疫不全 (例如：使用非皮質激素類免疫抑制劑)-伴隨感染，需要使用抗生素。,考慮PCT過程如果已經使用了抗生素:-在第3, 5, 7天的時候重新測量PCT值；-使用上述相同的界點值停止抗生素；-如果一開始PCT水準10 g/l，那麼當PCT峰值下降80-90% 後停止抗生素；-如果PCT持續較高水準，考慮治療失敗（例如抗性菌株，積膿症，ARDS）-門診病人：根據上次PCT結果決定抗生素使用的時間 -0.25-0.5 g/l: 3 天 -0.5 - 1.0 g/l:5 天 -1.0 g/l:7 天,53,两组抗生素使用量比较,抗生素的使用及成本减少50（8344）,p = 0.03,p = 0.003,p 0.001,p 0.001,p = 0.003,54,Outcome is the Same死亡率、临床预后、住院天数、住院期間预后相同,Christ-Crain M et al, Lancet 04,55,Christ-Crain et al., Lancet 2004,Cut-off PCT value = 0.1 ng/mL,标准组PCT指导组 Good clinical outcome 好的临床效果 97% 97%ATB prescribed 抗生素用量 83% 44%Duration of ATB treatment (d) 抗生素治疗天数 12.8 10.9ATB cost per patients (US$) 抗生素成本 202.5 96.3,56,非特异性PCT诱因-可能的假阳性结果包括:手术创伤、多处创伤：在手术后的前两天出生48小时以內的新生儿免疫刺激药物 (OKT3,TNFa,IL-2.)严重烧伤血液透析中暑,PCT略微增加感染早期 ( 6-12 小時后重新检测!)之前进行过有效的抗生素治疗非典型性肺炎(肺炎支原体、肺炎衣原体)局部感染 (肾炎),PCT检测的局限性,57,对PCT检测的影响,受以下因素影响 * 甲状腺功能 是功能性甲状腺髓样癌的肿瘤标志物