抗慢性心功能不全药

2018/5/29,1,抗充血性心力衰竭药 商洛职业技术学院 王生杰,2018/5/29,2,抗充血性心力衰竭药,多种心血管疾病心室重构心肌收缩力舒张功能减退心脏泵血功能障碍V.S淤血、A.S缺血缺氧临床综合征称充血性心力衰竭（慢性心功能不全，CHF）。 表现为呼吸急促，外周水肿、肺水肿等。,王生杰,2018/5/29,3,第一节 CHF的病理生理及抗心衰药分类 一、CHF的病理生理（一）心功能的改变 心室最大上升速度 心肌纤维最大收缩速度 早期:代偿性心率 心搏出量 后期:失代偿，心率 心输出量 左室舒张末压 心前负荷 外周阻力 心后负荷,1.心收缩性能下降,2.心率,3.心衰,王生杰,2018/5/29,4,（二）结构改变 心衰早期：AngII刺激心肌细胞及胞外 基质合成心肌重构心肌肥厚。 心衰后期：恶性发展 细胞肥大、凋亡。 （三）神经内分泌的改变 1.交感神经激活： 心衰每博量窦弓反射交感NNA。,CHF的病理,王生杰,2018/5/29,5,2.RAAS激活: 3.精氨酸加压素作用于受体细胞内Ca+收缩血管。 4.内皮细胞分泌内皮素参与心室重构。 5.肿瘤坏死因子（TNF-a）负性肌力作用心功能。,神经分内泌的改变,CHF的病理,中重度心衰肾素AngII,缩血管、外阻,心室重构肥厚,王生杰,2018/5/29,6,神经内分泌的改变,CHF的病理,6.内皮松弛因子（NO）,7.PGI2,舒张血管,逆转心血管重构,舒张肾血管，排钠利尿,舒张外周血管,改善心功能,传统治疗：仅改善症状及血流动力学。现代观点: 逆转左室肥厚，延长生命， 降低病死率，改善预后。,心衰治疗观念,王生杰,2018/5/29,7,二、抗心衰药分类 1.正性肌力作用药物 强心苷类 非强心苷类 2.减轻心脏负荷药物 利尿药 血管扩张药物 3.肾素-血管紧张素抑制药 ACEI:卡托普利等 AT1受体阻断药：氯沙坦 4.钙拮抗药：维拉帕咪、氨氯地平 5.1-阻断药:美托洛尔、卡维洛尔,王生杰,2018/5/29,8,第二节 正性肌力药 一、强心苷类 选择性作用于心肌，加强心肌收缩力的苷类化合物。 【来源】洋地黄、铃兰、黄花夹竹桃等。 【常用药】洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C（西地兰）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K）.,王生杰,2018/5/29,9,结构,强心苷,王生杰,2018/5/29,10,分 类 慢 效 中 效 短 效 药 物 洋地黄毒苷 地高辛 毒-K PO吸收率% 90-100 50-90 3-30 蛋白结合率% 97 25 少 肝肠循环% 26 7 少 消除方式 肝代谢 肾排泄 肾排泄 t1/2 5-7d 33-36h 21h,常用强心苷体内过程比较,【体内过程】,强心苷,王生杰,2018/5/29,11,【药理作用】 (一)正性肌力作用直接作用。 三个显著特点: 1.增强心肌收缩性能：心肌收缩力增强，收缩速度更为敏捷，收缩期缩短,舒张期延长: 利于静脉血液回流； 心室充盈、心输出量； 增加心肌供血供氧，心脏供能； 利于心脏休息，降低心肌耗氧量； 改善心功能不全的一系列体征和症状。,强心苷,王生杰,2018/5/29,12,2.增加衰竭心脏输出量: 强心苷 肾血流量RAAS 心衰心收缩力每搏量交感血管收缩（扩） 迷走 外周阻力 心输出量 改善心衰时全身缺血缺氧症状。,三个特点,王生杰,2018/5/29,13,3.降低衰竭心肌耗氧量: 心肌耗氧量取决于心收缩力、心率、心室容积。 衰竭心脏 强心苷 收缩力 心 率 室壁张力 总耗氧量 ,强心苷不增加耗氧量，反而耗氧量，是与Ad的主要区别。以上三个特点，是强心苷治疗心衰的药理学基础。,三个特点,王生杰,2018/5/29,14,(二)负性频率作用 心衰心肌收缩力输出量反射交感神经 迷走神经 强心苷 心率 静脉回流 心脏供能 心率，舒张期延长 心室充盈 减轻心衰症状。 心输出量 心悸减轻,强心苷,王生杰,2018/5/29,15,(三)对心肌电生理特性的影响 1.自律性: (1)窦房结自律性： 反射性兴奋迷走K+外流膜电位远离阈电位自律性。 (2)蒲氏纤维自律性： 抑制Na+-K+-ATP酶细胞内缺K+ 膜电位接近阈电位自律性迟后去极触发激动致心律失常。,强心苷,王生杰,2018/5/29,16,2.ERP: (1)蒲氏纤维ERP： 细胞内失K+ 最大舒张电位 3相复极不完全接近阈电位 ERP。 (2)心房肌、心室肌ERP： 促K+外流细胞内缺K+ 3相复极不完全接近阈电位 ERP。 (3)房室结ERP延长: 抑制房室结传导，减慢心室率。,强心苷,王生杰,2018/5/29,17,3.传导性: (1)治疗量: 反射性迷走神经抑制0相Ca2+内流抑制房室传导; (2)中毒量: 抑制Na+-K+-ATP酶细胞内失K+膜电位抑制0相Ca2+内流房室传导阻滞。,强心苷,王生杰,2018/5/29,18,（四）心电图： (1)治疗量: T波降低、甚至倒置， S-T段降低，呈鱼钩状。 P-R延长（抑制房室传导）； P-P延长（心率）； Q-T间期缩短（心室收缩加快，复极加快，蒲氏纤维ERP、APD缩短）。 (2)中毒量:各种心律失常的心电图变化。,强心苷,王生杰,2018/5/29,19,强心苷,王生杰,2018/5/29,20,(五)利尿作用: 1.强心苷输出量肾血流量 肾小球虑过率利尿 2.抑制肾小管Na+-K+-ATP 抑制水重吸收利尿。,强心苷,王生杰,2018/5/29,21,（六）影响神经内分泌功能,1.治疗量,反射性迷走神经、ACh交感神经、NARAAS心钠素,2.中毒量,作用于延脑极后区，外周交感 重度Na+-K+ATP酶，心律失常。,强心苷,王生杰,2018/5/29,22,【正性肌力作用机制】 1.治疗量: 强心苷轻度抑制Na+-K+-ATP酶Na+-K+、Na+-Ca+胞内Ca+并促进肌浆网Ca+释放 兴奋收缩偶联心肌收缩力。 2.中毒量： 显著抑制Na+-K+-ATP酶胞内缺K+膜电位自律性心律失常。,强心苷,王生杰,2018/5/29,23,2018/5/29,24,【临床应用】 1.慢性心功能不全: 强心苷增强心肌收缩力，每博量增加，利于静脉血液回流，缓解静脉淤血症状； 心率减慢，舒张期，心室充盈完全，利于增加心输出量，改善全身缺血缺氧症状； 从而改善心衰的一系列体征与症状。 所以，强心苷仍为治疗部分CHF的首选药。,强心苷用途,王生杰,2018/5/29,25,强心苷用途,王生杰,2018/5/29,26,引起心衰的病因不同，强心苷疗效差异较大： 伴心房纤颤的CHF,疗效最好； 高血压、心瓣膜病CHF,疗效较好； 贫血、甲亢、VB1缺乏CHF,疗效差； 肺心病、心肌炎的心衰，易中毒； 缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、二尖瓣狭窄的CHF,无效。,强心苷用途,王生杰,2018/5/29,27,2.某些心律失常:(1)心房纤颤：房颤: 房率400-600/分心室率严重循环障碍强心苷延长房室结ERP,抑制房室传导心室率保护心室。 强心苷治疗房颤首选。但不能恢复窦性节律。,强心苷用途,王生杰,2018/5/29,28,(2)心房扑动： 房扑: 房率200300次/分冲动力强、规则易进入心室心室率。 强心苷缩短心房ERP使房扑变为房颤，并抑制房室传导心室率保护心室。 停药后, 部分患者可转变为窦性节律。 (3)阵发性室上性心动过速 强心苷反射性迷走神经心率。 室性心动过速禁用。,强心苷用途,王生杰,2018/5/29,29,【不良反应】 强心苷： 毒性大、安全范围窄(治疗量达中毒量的60%)； 合用排钾利尿药,易致低血钾； 毒性反应发生率20%。 强心苷毒性反应有： 1.胃肠反应：厌食、恶心、呕吐（催吐化学感受区）、腹泻等（出现最早，须鉴别诊断）。,王生杰,2018/5/29,30,2.神经及视力症状： 疲乏、眩晕、头痛、谵妄、意识障碍；视力模糊、色视（黄、绿视-罕见）。 3.心脏毒性： 严重抑制Na+-K+-ATP酶细胞内失钾膜电位自律性心律失常。,强心苷毒性反应,王生杰,2018/5/29,31,早搏，最常见，出现最早，二联律、三联律，室性心动过速，室颤等。,窦性心动过缓:60次/分,房室传导阻滞,（1）过速型心律失常,（2）过缓型心律失常,强心苷心脏毒性,王生杰,2018/5/29,32,(1)避免诱发中毒因素: 低血钾、低血镁、高血钙等。(2)警惕中毒的先兆:频繁的室性早搏；窦性心动过缓:60次以下/分；色视。,1.预防措施,强心苷毒性预防,王生杰,2018/5/29,33,2.强心苷中毒的治疗: （1）过速型心律失常: 停用强心苷及排钾利尿药； 补钾（阻止强心苷与Na+-K+-ATP酶结合）； 首选苯妥英钠（与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶）， 严重心动过速、室颤，选用利多卡因。 危及生命的重度中毒: 静注地高辛抗体Fab片段, (使强心苷与酶脱离。20分钟见效，80mg地高辛抗体Fab片段拮抗1mg地高辛。)。 （2）过缓型心律失常:阿托品。,强心苷毒性治疗,王生杰,2018/5/29,34,【给药方法】 1.传统给药法:先给全效量后给维持量。 全效量: 短时间内给足剂量的强心苷,以获得最大疗效的剂量。 （1）缓给法： 给药3-4天达全效量； 口服地高辛0.5mg, 6h后给半量全效量。（全效量为1.25-2.5mg）； 用于：慢性、轻度心衰病例。,王生杰,强心苷,2018/5/29,35,（2）速给法： 给药24小时达全效量； 注射毒K或西地兰； 适于急性、重度病人。 达到全效量后，改为维持量。,强心苷给药方法,王生杰,2018/5/29,36,心率减慢至7080次/分；呼吸困难减轻,紫绀消除；肺部湿性罗音开始消退；尿量增加、水肿消退；心衰体征明显改善。 强心苷给药达全效量,获得最大疗效后,改为维持量。,达到全效量的指征,王生杰,2018/5/29,37,（3）维持量给药法： 地高辛：0.250.5mg/日。 洋地黄毒苷：0.050.1mg/日。,强心苷给药方法,2018/5/29,38,（3）逐日恒量给药法： 逐日恒量口服地高辛0.250.375mg/d，6-7天达稳态有效浓度。 适宜于轻度、慢性心衰病例。 地高辛t1/2 = 36h, 5个t1/2达稳态浓度。 危重病例：地高辛12mg/次(0.04-0.05mg/kg)，5分钟内静注完。,强心苷给药方法,王生杰,2018/5/29,39,1. 奎尼丁、胺碘酮、维拉帕米、钙拮抗药、普罗帕酮均能提高地高辛的血药浓度。（置换组织中的地高辛） 2. 苯妥英钠则可降低。 3. 拟Ad药和排钾利尿药可诱发强心苷毒性。 4. 与受体阻滞药、利舍平合用，可导致房室传导阻滞。,药物相互作用,王生杰,2018/5/29,40,【常用强心苷制剂特点】 洋地黄毒苷： 口服2小时显效,8-12小时作用达高峰, t1/2 =5-7d。生物利用度近100%。 全效量0.8-1.2mg,维持量0.05-0.1mg。现少用。 地高辛: 口服1-2小时显效, t1/2 =36小时， 全效量1.25-1.5mg, 维持量0.25-0.5mg。,王生杰,2018/5/29,41,去乙酰毛花苷（西地兰）： 静注，1030分显效 , 12小时作用达高峰, t1/2=30小时,全效量11.2mg。 适用于急性病例。 毒毛花苷K： 静注，510分钟见效。t1/2= 21小时, 适用于急性病例。,王生杰,2018/5/29,42,二、非强心苷类正性肌力药(一)受体激动剂 扎莫特罗（xamoterol） 1.选择性激动1受体,心肌收缩力增强,改善心衰症状。 2.用于:轻、中度心衰。,王生杰,2018/5/29,43,(二)多巴胺类药物 多巴酚丁胺(dobutamine) 1.选择性激动1受体, 心肌收缩力增强,心输出量增加,左室充盈压下降,室壁张力降低,心肌耗氧量不增加。 2.用于:顽固性心衰、心肌梗塞后心衰、急性左心衰竭。不作常规治疗。,非强心苷类正性肌力药,王生杰,2018/5/29,44,异波帕胺(ibopamine) 激动D受体及1受体 心肌收缩力增强； 扩张外周血管， 减轻心脏后负荷 扩张肾血管， 增加肾血流量。 2.用于：慢性心功能不全。,1.特点,缓解心衰症状,非强心苷类正性肌力药,王生杰,2018/5/29,45,(三)磷酸二酯酶抑制剂 米力农（milrinone） 1.抑制磷酸二酯酶-(PDE-III)，减少cAMP灭活，使细胞内cAMP，促Ca+内流,心肌收缩力增强。 血管平滑肌细胞内cAMP,动、静脉血管扩张，减轻心脏前后负荷。 2.仅短期静脉滴注,用于顽固性心衰及急性左心衰竭。长期应用，病死率增高。,非强心苷类正性肌力药,王生杰,2018/5/29,46,维司力农（vesnarinone） 抑制磷酸二酯酶-, 使细胞内cAMP1.作用 提高心肌细胞对Ca+的敏感性。 促Na+内流、抑制k+外流，延长APD.2.用途:同米利农。,非强心苷类正性肌力药,王生杰,2018/5/29,47,第三节 减轻心脏负荷药,一、利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯 1.作用: 早期应用：利尿、消肿，血容量减少，心脏前负荷； 长期应用：排钠，Na+-Ca+，胞内Ca+ ，扩血管，心脏后负荷。,王生杰,2018/5/29,48,2.用于轻、中度心衰: 轻度CHF:单用利尿药效果良好； 中、重CHF:与ACEI,强心苷合用； 严重CHF、急性肺水肿:全身浮肿、腹水，需用强效利尿药，或合用螺内酯。,氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯,王生杰,2018/5/29,49,3.注意事项： 用利尿药指征：肺淤血、颈静脉充血、肝脾肿大。 宜与ACEI、受体阻断剂合用，防止肾素活性增高。,氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯,王生杰,2018/5/29,50,二、血管扩张药： 常用药： 扩张静脉药：硝酸甘油 扩张动脉药：肼屈嗪、硝苯地平、酚妥拉明 扩张动、静脉药：硝普钠、卡托普利、哌唑嗪,减轻心脏负荷药,王生杰,2018/5/29,51,硝酸甘油 1. 作用: 扩张静脉血管扩张动脉血管。 扩张静脉，降低前负荷，右房压，缓解 肺充血和呼吸困难； 扩张动脉，降低心后负荷，增加心输量； 扩冠脉，冠脉流量 ，改善心脏功能。 2.用于:伴冠心病及肺淤血症状明显的心衰。,减轻心脏负荷药,王生杰,2018/5/29,52,肼屈嗪 1.作用: 扩小动脉，外周阻力，心后负荷，心输出量；同时，肾血流量。 2.用于:肾功能不全或不能耐受 ACEI的心衰患者。 合用硝酸异山梨酯，明显降低病死率。,减轻心脏负荷药,王生杰,2018/5/29,53,硝苯地平、氨氯地平 1.作用: 阻滞Ca+ 通道,抑制Ca+内流。主要扩张动脉血管。 (1)扩小动脉,外周阻力,心脏后负荷减轻，增加心输出量,改善血流动力学； (2)逆转左室肥厚作用与ACEI相似； (3)减轻心肌细胞Ca+ 超负荷,保护心肌细胞； 2.适应于：高血压合并CHF的病例,其它原因的心衰不用。,减轻心脏负荷药,王生杰,2018/5/29,54,硝普钠 1.作用: 扩张小静脉,减轻心脏前负荷； 扩张小动脉,减轻心脏后负荷； 降低心肌耗氧量,改善心功能。 2.适于:急性心肌梗塞及高血压所致的 左心功能衰竭。,减轻心脏负荷药,王生杰,2018/5/29,55,哌唑嗪 1.作用: 选择性阻断1 受体,扩张小动脉、小静脉，减轻心脏前后负荷，增加心输出量。 2.易产生耐受性,治疗CHF长期疗效不佳。,减轻心脏负荷药,王生杰,2018/5/29,56,第四节 肾素-血管紧张素系统抑制药,一、血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI） 卡托普利、依那普利 ACEI能明显改善CHF症状及血流动力学，防止或逆转心室肥厚，降低病死率，是治疗高血压和CHF的重要药。,王生杰,2018/5/29,57,【治疗CHF作用】 1.抑制血管紧张素I转化酶：AngII生成，扩张血管，减轻心脏前、后负荷。 2.抑制缓激肽水解、促进NO、PGI2生成，扩血管作用增强。 3.改善血流动力学：扩血管,外周阻力，肺楔压，心输出量，改善心脏缩-舒功能，缓解症状。,卡托普利、依那普利,王生杰,2018/5/29,58,4.逆转心肌重构: （1）AngII细胞内DNA、RNA及蛋白质合成心肌细胞增生及纤维化； （2）AngII刺激细胞核内原癌基因c-myc,c-fos 的转录表达促心肌细胞生长增殖、肥厚。 ACEI能有效防止和逆转心血管重构肥厚。,卡托普利、依那普利,王生杰,2018/5/29,59,【应用】 ACEI是治疗CHF的基础药，常与利尿药、强心苷合用。 轻度心衰,可单独应用； 中、重度心衰，与利尿药、受体阻断剂、强心苷合用。,卡托普利、依那普利,王生杰,2018/5/29,60,二、AT1拮抗药： 氯沙坦、缬沙坦 1.选择性阻断AT1受体，拮抗抑制Ang的作