肾上腺皮质激素类药物PPT演示课件

内分泌系统药理学,1,.,Table of Contents,2,.,概 述,内分泌系统(endocrine system),内分泌腺内分泌细胞,激 素,靶器官,信息传递,3,.,内分泌腺,内分泌细胞集中的组织松果体、下丘脑、腺垂体、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、肾上腺、胰岛、性腺等。,.,4,激 素,由内分泌细胞分泌分泌量甚少直接由血液运往“靶器官” 各种激素的作用相互平衡,可传递信息的高效能生物活性物质,血液中激素为nmol/L甚至pmol/L数量级,调节其各种生理功能和物质代谢活动,一旦被破坏，就会扰乱正常生理功能和代谢活动，甚至引起死亡,.,5,激素的化学分类,最常用的是按化学结构分类，可以分为三大类,下丘脑激素、降钙素、胰岛素、胃肠激素等(肽类)生长素、催乳素、促甲状腺素、甲状旁腺激素等(蛋白质),酪氨酸衍生物，包括儿茶酚胺类激素（肾上腺素、去甲肾上腺素等）、甲状腺素和褪黑素等,多肽/蛋白质 类激素,胺类激素：,.,6,脂类激素,类固醇激素：,肾上腺皮质激素性激素,固醇激素：,1，25-双羟维生素D3,脂肪酸衍生物：,前列腺素类、血栓素类、白三烯类,7,.,维持内环境的稳态：参与水盐平衡，酸碱平衡，体温，血压等的调节 调节新陈代谢：参与物质及能量代谢的调节促进细胞增殖与分化，确保各组织器官正常发育以及功能活动 调控生殖器官的发育和生殖活动,生理功能,8,.,细胞A,细胞A神经元,细胞A,细胞A,细胞B,细胞B,细胞B,内分泌(血液),神经分泌(血液),旁分泌(组织液),自分泌,甲状腺激素,下丘脑神经肽,胃肠激素,前列腺素,信息传递的方式,9,.,激素的作用特点,作用的选择性对特定组织有高度选择性对不同状态的组织作用强度不同一些激素选择性低高效性允许作用（permissive action）：有些激素并不能直接作用于靶组织产生生理作用，但可使靶器官对另一种激素的敏感性显著提高，这种现象称为激素的允许作用。,10,.,神经中枢,下丘脑,腺垂体,靶腺,靶器官,负反馈调节,负反馈调节,负反馈调节,释放激素,释放抑制激素,垂体前叶激素,外周激素,11,.,第33章 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormones,.,12,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。 肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。,13,.,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质： 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids, MC) 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带：性激素(sex hormones),14,.,Adrenocortical Hormones,【化学结构及构效关系】,1、共同的结构特点： C3有酮基， C4-5有双键， C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需。,15,.,Adrenocortical Hormones,2、盐皮质激素: C17上无羟基， C11无氧（11-去氧皮质酮）3、糖皮质激素: C17上有羟基， C11位有酮基或羟基。,16,.,Adrenocortical Hormones,C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。,经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：,17,.,Adrenocortical Hormones,18,.,肾上腺皮质激素的调节,糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa)的调节。 CRH:促肾上腺皮质激素释放激素; ACTH:促肾上腺皮质激素,19,.,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,20,.,Glucocorticoids, GC,【体内过程】 脂溶性高，p.o、注射均可吸收； 氢化可的松：p.o. 12h 高峰，维持812h, 可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用； 蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球蛋白 CBG），肝病时CBG，作用； 肾病时，蛋白排出，CBG，游离型，作用（人工合成品结合率降低，作用）。 按其作用时间长短，分为三类。,21,.,.,22,Glucocorticoids, GC,【作用机制】 糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（GR cytosolic glucocorticoids receptors）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,23,.,COOH,H2N,Zn2,调节区，活化基因转录,DNA结合区,铰链区，与进入核内，活化转录基因，形成二聚体有关。,激素结合区，与进入核内，形成二聚体有关。,糖皮质激素受体示意图,24,.,糖皮质激素（GCS）基本作用模式 CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素 ；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体； HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素,R,R,IP,IP,S,IP,HSP70,HSP90,R*,R*,激素-受体 二聚体（激活）,R*,R*,DNA,GRE,转录复合体 （RNA聚合酶等）,pre- mRNA,mRNA,生物效应,功能蛋白,细胞浆,细胞核,编辑,（不稳定）,CBG,IP,IP,S,S,IP,S,S,S,S,S,S,25,.,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 1、糖代谢 2、蛋白质代谢 3、脂肪代谢 4、对水盐代谢的影响 5、对血细胞生成与破坏的影响 6、对血管反应的影响 7、在应激反应中的作用,26,.,27,27,.,28,28,.,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,29,.,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 5. 对血细胞生成与破坏的影响： 增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。6、对血管反应的影响： 提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。,30,.,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 7、在应激反应中的作用： 环境中一切有害刺激，作用于机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为应激反应。 在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。 increase resistance to stress,31,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】 1、抗炎作用 Anti-inflammatory action 2、免疫抑制作用 Immunosuppression 3、抗毒作用 Anti-endotoxin 4、抗休克作用 Anti-shock 5、对血液成分的影响 6、中枢作用 7、其它作用,32,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】1、抗炎作用 超生理剂量。强大。 早期：改善红、肿、热、痛症状； 后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕。,33,.,Glucocorticoids, GC,【抗炎作用机制】 （1）抑制致炎物质的产生和释放：诱导脂皮素1合成，从而抑制PLA2，影响花生四烯酸代谢，抑制LT3、PG等生成；组胺；缓激肽；5-HT。抑制粘附分子及趋化因子的表达。 （2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间。 抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素 诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1RAT的生成。 （3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，渗出、水肿、损伤减轻。 （4）诱导炎细胞凋亡,34,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】2、免疫抑制及抗过敏作用 抑制病理性免疫疾病 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少； 诱导淋巴细胞凋亡； 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖； 干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应。 治疗量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫。,抗过敏机制： 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。,35,.,36,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】3.抗毒作用,不能中和、破坏内毒素，对外毒素无效,内毒素可致高热、乏力、食欲减退等毒血症症状,稳定溶酶体膜而减少内热原释放抑制体温调节中枢对致热原的反应,提高机体对内毒素耐受力，迅速退热并缓解毒血症状,37,.,致热源与发热,糖皮质激素,糖皮质激素,38,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】4.抗休克作用,超大剂量糖皮质激素,增加心输出量,痉挛血管扩张改善微循环,减少心肌抑制因子防止心收缩力降低,抗炎抗免疫抗毒素,39,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】5、对血液成分的影响 中性白细胞增多、 红细胞和血红蛋白含量增加、血小板及纤维蛋白原浓度增加、 淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞数目减少。,40,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】6、中枢作用 糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。,41,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】7、其他作用,使胃酸和胃蛋白酶分泌增加,骨质疏松（脊椎骨）,-大剂量可诱发或加重溃疡,-腰背疼痛，压缩性骨折，鱼骨样或楔形畸形,-抑制骨胶原合成，促进胶原和基质分解,42,.,Glucocorticoids, GC,【临床应用】,1. 替代疗法,肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和阿狄森氏病）、腺垂体功能减退症和肾上腺次全切除术后等,2.严重感染,原则上限于严重感染并伴有明显毒血症者，如中毒性菌痢，爆发型流脑、败血症等,4.病毒性感染一般不用,2.本身无抗菌作用，并可降低机体免疫力，故为防止感染扩散，必须同时合用足量、有效的抗菌药物,1.目的:消除有害反应，迅速缓解症状，防止重要器官损害，有助于渡过危险期,3.早期应用糖皮质激素可减少炎性渗出，减轻愈合过程中纤维组织过度增生及粘连，防止某些炎症后遗症,应激时的替代治疗:肾上腺皮质功能减退患者在应激时,对激素的需要量比平时增加2-5倍 抑制替代治疗:用于先天性肾上腺皮质增生症,用激素以抑制ACTH的产生,43,.,Glucocorticoids, GC,【临床应用】,3.自身免疫性疾病和过敏性疾病,自身免疫性疾病：风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾病综合征等。过敏性疾病：血清病、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、顽固性重症支气管哮喘、顽固性荨麻疹、湿疹、血管神经性水肿等。,仅缓解症状，停药后易复发,辅助应用,自身免疫性疾病-综合疗法,过敏性疾病-抗组胺药物,44,.,Glucocorticoids, GC,【临床应用】,4.休克,感染中毒性休克,大剂量适用于各种休克，早期应用有利于渡过危险期,须与足量、有效抗生素同用,为次选药，可与首选药肾上腺素合用,在输血或补充电解质效果不佳时应用,低血容量性休克,过敏性休克,45,.,Glucocorticoids, GC,【临床应用】,5.血液病,6.局部应用,接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等皮肤病,-外用氢化可的松、泼尼松龙、氟轻松等,肌肉韧带或关节劳损,-醋酸氢化可的松混悬液加入普鲁卡因注射液局部注射,急淋、粒细胞减少症、再障等，停药后易复发,46,.,Glucocorticoids, GC,Q&A: 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。,47,.,Glucocorticoids, GC,【不良反应】二大类：久用所致，停药所致。 （一）长期大量用：,医源性肾上腺皮质功能亢进症又称类肾上腺皮质功能亢进综合征诱发或加重感染使体内潜在的病灶扩散诱发或加重溃疡精神失常,48,.,Glucocorticoids, GC,【不良反应】 （二）停药反应： 1、医源性皮质功能不全：负反馈，ACTH 皮质萎缩，恶心，呕吐，低血糖，低血压等。 （1）勿突停（2）维持量或隔日疗法（3）应及时补足。 2、反跳、停药症状：久用减量太快或突停：原症状加重；发热，肌痛，关节痛等。,49,.,Glucocorticoids, GC,【疗程与治疗方案】 1、大剂量突击疗法： 危重者，氢可：200300mg/人/次 每日1g 不超过35天。 2、一般剂量长期疗法： 慢性病，泼尼松1020mg，渐减。 3、隔日疗法：慢性病，一日或二日量隔日晨服。 4、小剂量替代：补充疗法 氢可1020mg 5、局部用药。,50,.,隔日疗法药动学特性比较,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素泼尼松,51,.,隔日疗法药动学特性比较,长效激素地塞米松,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,52,.,Mineralocorticoids, MC,醛固酮、去氧皮质酮： 主要影响水盐代谢，对糖代谢影响较小； 用于慢性肾上腺皮质功能不全，纠正失水、失钠、和钾潴留等，维持水电解质平衡。,53,.,54,在下丘脑分泌的CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞合成、分泌，分泌有昼夜节律生理意义：促进GCs合成与分泌注射给药，用于诊断肾上腺皮质功能水平,促皮质素（ACTH）,54,.,皮质激素抑制药,米托坦（mitotane） 抑制皮质激素的生物合成，干扰胆固醇进一步转化，选择性使束状带、网状带萎缩、坏死。不影响球状带。 主要用于不能手术的肾上腺皮质癌或皮质癌术后的辅助治疗。 不良反应：消化系，嗜睡，头痛，眩晕，肌肉震颤等。,55,.,皮质激素抑制药,美替拉酮（mityrapone) 甲吡酮 11-羟化酶的抑制剂，干扰皮质酮、氢化可的松的生成。 用于皮质癌、腺癌、库欣综合征的治疗。垂体释放ACTH试验等。 不良反应：消化系，嗜睡，头痛，皮疹等。,56,.,胆固醇,孕烯醇酮,17-羟孕