SPRINT研究启示-强化降压的探讨

强化降压需因人而异，因地制宜,SPRINT研究带来的启示,该研究由美国国家心肺血液研究所(NHLBI)、美国国立卫生研究院(NIH)等机构资助是迄今为止美国最大的高血压临床研究项目强化降压目标(收缩压降至120mmHg)与传统降压目标(收缩压降至140mmHg)相比，可使患者全因死亡率降低30%，心血管事件风险降低25%！该研究强化降压组获益显著，故提前终止试验,一石激起千层浪：2015年9月11日，美国国立卫生研究院(NIH)官网宣布提前终止SPRINT研究！,SPRINT研究之所以开展的背景？,高血压是导致全球心血管疾病死亡的头号杀手,全球13%的死亡与高血压相关，位居引起死亡的十大危险因素之首51%的脑血管病死亡、45%的缺血性心脏病死亡与血压控制欠佳有关,2009WHO全球健康风险：特定危险因素导致的全球死亡和疾病负担报告：,脑血管病死亡,心脏病死亡,高血压相关死亡,其他因素相关死亡,WHO reports: global health risks-mortality and burden of disease attributable to selected major risks,51%,45%,既往研究已证实降压获益主要来自于降压本身,Lewington S, et al. Lancet. 2002,360 (9349):1903-13. Adler AI, et al. BMJ. 2000 Aug 12;321(7258):412-9.Patel A, et al. Lancet. 2007 Sep 8;370(9590):829-40.,目前国内外指南均明确推荐降压治疗目标值140/90mmHg以下,2010中国高血压防治指南,在患者能耐受的情况下逐步降压达标 ，一般高血压患者应将血压降至140/90mmHg以下,2013ESH/ESC高血压管理指南,对于低危、有卒中及TIA病史、冠心病病史、糖尿病及非糖尿病CKD病史患者均应达标140/90mmHg，糖尿病患者应达标140/85mmHg,2014ASH/ISH社区高血压管理指南,对于高血压治疗，一般应达标140/90mmHg,中国高血压防治指南2010. 中华心血管病杂志.2011, 39(7):579-616European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/eht151J Clin Hypertens (Greenwich). 2014 Jan;16(1):14-26.,观察性研究显示，血压高于115/75mmHg，心血管疾病风险升高,Lewington S, et al.; Lancet 2002; 360: 19031913.,收缩压,舒张压,缺血性心脏病死亡率,缺血性心脏病死亡率,收缩压(mmHg),舒张压(mmHg),既往众多大型研究证实：冠心病患者严格控制血压可显著降低终点事件,SPRINT旨在验证强化降压是否有更多心血管获益,多中心、随机、对照试验纳入9361例高血压患者，来自全美和波多黎100多个临床中心受试者随机分配至收缩血压治疗控制标准低于120mmHg组(强化降压组)和低于140 mmHg组(标准降压组)，两组患者分别服用三种和两种降压药物固定随访为，前两月每月随访一次，此后每三月随访一次,SPRINT Study Research Group, Clin Trials. 2014 Oct;11(5):532-46.,主要目标：旨在验证强化降压策略是否有更多心血管获益，即强化降压至更低的血压目标(120mmHg)是否比降压至目前推荐的血压目标(140mmHg)更多降低心血管事件的发生,SPRINT研究入组标准,年龄50周岁,基线血压130mmHg,未服药或服用1种降压药，SBP130-180mmHg服用2种降压药，SBP130-170mmHg服用3种降压药，SBP130-160mmHg 服用4种降压药，SBP130-150mmHg,具有至少1项风险：(a)具有卒中外的心血管疾病(b)慢性肾病(肾小球滤过率：20-59 mL/min/1.73m2)(c)Framingham10年心血管疾病风险率15%(d)年龄75周岁,(i)临床诊断CVD(卒中外)心梗(MI)、PCI术后、CABG术后、颈动脉内膜切除术(CE)后、颈动脉支架植入术后血运重建后外周动脉疾病急性冠脉综合征有/无静息心电图改变、分级运动试验(GXT)伴心电图改变、心脏影像学检查阳性结果冠脉、颈动脉、下肢动脉直径狭窄率50%腹主动脉瘤(AAA)修复前/后5cm,(ii)亚临床诊断CVD近两年冠脉钙化评分400Agatstonunits近两年踝臂指数(ABI)0.90近两年ECG、超声心动图或其他心脏影像学诊断为左室肥大(LVH),SPRINT Study Research Group, Clin Trials. 2014 Oct;11(5):532-46.,卒中糖尿病充血性心力衰竭(有症状或射血分数35%)蛋白尿1g/d慢性肾脏病： eGFR 20 mL/min/1.73m2 (MDRD)具有显著不依从特征的患者,SPRINT研究排除标准,SPRINT入组患者基线特征,SPRINT Study Research Group, Clin Trials. 2014 Oct;11(5):532-46.,研究分组及干预方案,强化降压组 (N=4,678)：SBP120mmHg起始给予2-3种降压药*，联合使用噻嗪类利尿剂*，和/或ACEI/ARB，和/或CCB,随机分组 (N=9,361),SPRINT Study Research Group, Clin Trials. 2014 Oct;11(5):532-46.,标准降压组 (N=4,683)：SBP140mmHg给予研究药物，包括利尿剂、ACEI、ARB、CCB、受体阻滞剂等,*75岁，且入组时SBP140mmHg，未服药或服用1种降压药的患者，可起始给予1种降压药，1个月随访时，如果患者无症状且SBP130mmHg，则必须加用第2种降压药*晚期慢性肾脏病患者可使用袢利尿剂,每月随访1次；若SBP 120 mmHg，则增加药物剂量或继续加用另一种降压药，直至SBP120mmHg,随机随访；若单次随访SBP160mmHg或连续两次随访140mmHg ，则增加药物剂量或继续加用另一种降压药,主要研究终点,一级复合终点包括：心肌梗死心力衰竭卒中急性冠脉综合征心血管死亡,主要二级终点包括：总死亡CKD的进展痴呆认知障碍核磁共振检测到白质病变,其他分析：血压达标率、不良事件、生活质量、医疗成本、各种实验室化验：空腹血糖,血脂,SPRINT Study Research Group, Clin Trials. 2014 Oct;11(5):532-46.,预期主要结果的事件发生率,基于ALLHAT研究结果的数据，在基线无糖尿病患者的情况下，3个研究组均没有出现早期终止试验的情况，事件发生率是4.39%/年(使用心绞痛住院而不是非心梗急性冠脉综合征)，因SPRINT患者群不一样，所以需要修订预期事件发生率增加事件发生率的因素：SPRINT纳入患者年龄较大Framingham 危险评分 15%有CKD 3期及4期的患者降低事件发生率的因素：在其他研究中，心血管事件发生率有降低的趋势对非心梗急性冠脉综合征有更严格的定义,由于各因素的影响不确定，保守估计，预期发生率为ALLHAT研究的一半，为2.2%/年,与ACCORD研究的对比,ACCORD研究中标准降压组事件发生率为2.09%/年，强化降压组为1.87%/年，ACCORD研究与SPRINT研究不一致的方面：排除CKD人群，由于二甲双胍对血糖的影响没有纳入年龄80岁的患者在降压试验中排除了低HDL的人群不包括非致死性心脏衰竭或非心梗急性冠脉综合征,因此，SPRINT研究将比ACCORD研究的事件发生率更高,SPRINT研究主要复合终点假设,标准降压组主要复合终点年发生率2.2%/年eGFR 60 ml/min/1.73m2的标准降压组患者主要复合终点年发生率4.0%/年年龄75岁的标准降压组患者主要复合终点年发生率3.5%/年,结果：计划随访5年，实际平均随访3.26年,第一年 平均SBP136.2 mm Hg,平均SBP121.4 mm Hg,随访期间平均 SBP 标准治疗组: 134.6 mm Hg强化治疗组: 121.5 mm Hg,SPRINT Research Group. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2103-16.,研究结果：高危高血压患者可以从强化降压治疗获益,主要终点事件显著下降25% 全因死亡显著下降27%,P0.001,P=0.003,SPRINT Research Group. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2103-16.,备注：主要终点事件包括心肌梗死、其他ACS、卒中、心力衰竭、心血管死亡强化降压组，收缩压目标值120 mmHg；标准降压组，收缩压目标值 140 mmHg,强化降压组与标准治疗组相比,众说纷纭：未来指南的降压目标值可能有所调整,SPRINTs Impact on BP Management: Groundbreaking but Many Questions Remain. /viewarticle/854681 November 18, 2015,“尽管研究中强化降压给老年高血压患者带来的获益似乎非常令人信服，但这不意味着120 mmHg可以作为疗效指标，我们也没有说所有高血压患者都应将血压降到120 mmHg以下。”,“该试验结果引人注目，希望未来AHA/ACC血压管理指南工作组能够仔细考虑降低收缩压目标值，并将这些结果广泛推广。”“虽然SPRINT研究结果惊人，但它依然存在很多问题，尤其是在结论的普遍适用性方面。”,“我认为指南会进行相应调整，但只是猜测。”,SPRINT研究作者Paul K Whelton(杜兰大学),Daniel Jones(密西西比大学),SPRINT研究联合作者、JNC8指南联合主席Suzanne Oparil(伯明翰阿拉巴马大学),“未来指南的措辞会非常谨慎，而且依然会强调个体化治疗。”,Sripal Bangalore (纽约大学医学院),Clive Rosendorff (纽约西奈山医学院),“SPRINT研究中很多特殊受试者比例高于其他试验，如老年人、黑人、肾病和心血管高危患者。研究发现强化降压对75岁患者的影响大于相对年轻的患者，这与当前指南推荐相悖，值得重新思考。”“基线SBP132 mmHg的受试者也能从强化降压获益。”,中国的声音：结果解读趋于谨慎，尚需更多国人自己的证据,张维忠教授(上海交通大学附属瑞金医院),张宇清教授(阜外医院),郭艺芳教授 (河北省人民医院),多方解读SPRINT研究完整结果：强化降压更有利吗？/detail/1042841/1.html 中国医学论坛报. 2015-12-15,王继光教授(上海交通大学附属瑞金医院),“强化血压控制并未降低卒中事件、心梗与ACS的发生率，其主要复合终点事件的减少主要由心衰与心血管死亡所驱动，这一现象令人费解。”“不宜将SBP120mmHg作为多数患者的降压治疗目标值。”,“SPRINT结果无论对高血压指南制定、临床实践或人群防治都有重要影响。然而事关重大的决策还需要谨慎，强化血压控制目标这样重要的问题，至少需要3项以上的研究提供坚实的证据。”,“SPRINT研究中的获益人群正如预期，主要是75岁以上老年人，而非慢性肾脏病患者，亦非有心血管病史的高心血管风险患者。出乎预料的是，获益事件并非脑卒中，而是心血管死亡与心衰。”“120mmHg SBP的强化治疗目标可能过低，难以在未来的指南中给予系统性推荐，只能在个体水平上进行实践。”,“我国高血压并发症与西方发达国家和地区有明显差异，在血压目标值方面须进行更有针对性的前瞻性随机干预试验。”,2015AHA年会上公布的ACCORD随访研究ACCORDION研究,对3957例ACCORD受试者继续随访了54到60个月，期间强化降压组患者不再进行强化降压，因此两组患者的血压差异缩小，由试验结束时的14.5 mmHg变为随访结束时的4.2 mmHg。,ACCORD/ACCORDION Study Group. Long-term Cardiovascular Effects of 4.9 Years of Intensive Blood Pressure Control in Type 2 Diabetes. Mellitus: The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Follow-On Blood Pressure Study (ACCORDION). American Heart Association Scientific Sessions 2015. /idc/groups/ahamah-public/wcm/sop/scon/documents/downloadable/ucm_479178.pdf,William C. Cushman教授， 美国退伍军人事务医学中心， ACCORD/ACCORDION研究负责人,平均随访 8.8 年结果显示：总体上强化降压未见显著长期获益，但标准降糖组人群获益明显,21%,主要终点事件,标准降糖组患者可从强化降压获益(HR=0.79，95% CI 0.650.96),ACCORD/ACCORDION Study Group. Long-term Cardiovascular Effects of 4.9 Years of Intensive Blood Pressure Control in Type 2 Diabetes. Mellitus: The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Follow-On Blood Pressure Study (ACCORDION). American Heart Association Scientific Sessions 2015. /idc/groups/ahamah-public/wcm/sop/scon/documents/downloadable/ucm_479178.pdf,谨慎对比SPRINT研究和ACCORD随访研究,任何单项临床研究都难以对疾病的治疗决策产生根本性的影响，尚不能将120 mmHg确定为降压目标，更不能简单推广至所有高血压患者因人而异-未来指南对降压目标的措辞会趋于谨慎，依然会强调个体化治疗因地制宜-我国高血压并发症与西方人群有明显差异，降压策略须结合我国国情确定早期干预-ACCORD研究纳入均为高危患者，强效降压未明显获益；SPRINT研究中患者的危险程度相对较低而获益明显，提示高血压患者需要早期干预，在心血管病变程度较轻的时候及早治疗才能最大获益,回顾SPRINT研究基础用药：氨氯地平为优选CCB,氨氯地平：循证证据充分的CCB,1993,1996,1994,2000,2004,2002,2003,2005,TOMHS：苯磺酸氨氯地平显著降低轻中度高血压患者血压，具有良好的安全性和耐受性,CAPE：苯磺酸氨氯地平显著降低慢性稳定性心绞痛患者有症状和无症状心肌缺血发作，作用可维持24小时以上,PRAISE：苯磺酸氨氯地平能安全用于伴重度心衰的高血压患者,PREVENT：苯磺酸氨氯地平显著减缓CAD患者颈动脉IMT进展，降低冠脉心血管事件,ALLHAT：苯磺酸氨氯地平在广泛的高血压患者群有一致的降压效果和心血管获益；苯磺酸氨氯地平安全性得到最可靠的证实,IDNT：苯磺酸氨氯地平明显降低2型糖尿病肾病患者心肌梗死的发生率,VALUE：苯磺酸氨氯地平降压作用优于新型ARB缬沙坦，并可显著减少心肌梗死发生率CAMELOT/NORMALISE：苯磺酸氨氯地平对稳定CAD的患者能进一步显著减少心血管事件，IVUS直观证实可减缓冠状动脉粥样硬化进展,ASCOT：以苯磺酸氨氯地平为基础的新型降压联合用药方案显著优于以阻滞剂为基础的传统降压联合用药方案,1.JAMA. 2002;288:2981-2997.2.Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005; 366: 895906.3. Hypertension. 2008 Feb;51(2):393-8.,强效：氨氯地平降压效果优于其他类型降压药,平稳持久：氨氯地平可实现24h平稳持久降压,Ferrucci A,et al.Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl):67-72,平稳持久：氨氯地平显著改善长期血压变异性,随访年数,基线,3个月,1年,2年,3年,4年,5年,6年,ASCOT研究,个体间SBP标准差(mm Hg),个体间SBP变异系数(%),基线,3个月,1年,2年,3年,4年,5年,6年,苯磺酸氨氯地平组,阿替洛尔组,随访年数,P110 20.,P0.05,将121例高血压病患者随机分为服用国产苯磺酸氨氯地平组63例,其中男性44例,女性19例,年龄(528)岁,给予国产苯磺酸氨氯地平510mg,日1次,早晨服用；服用进口苯磺酸氨氯地平58例,其中男性36例,女性22例,年龄(537)岁,给予进口苯磺酸氨氯地平510mg,日1次,早晨服用。两组疗程均为3个月,观察降压效果和不良反应。结果显示两组疗效相似，安全性均良好，无显著性差异。,治疗3个月：压氏达与原研苯磺酸氨氯地平降压总有效率相当压氏达与原研苯磺酸氨氯地平均显著降低S